重组人尿激酶原联合依诺肝素治疗急性ST段抬高型心肌梗死的有效性和安全性研究

翟晓娟,李莉,郭任维，高胜利，李建国，任艳琴

1.山西省汾阳医院心内科，汾阳 032200；2.山西医科大学汾阳学院生理教研室

重组人尿激酶原(pro-UK)是特异性的纤溶酶原激活剂，主要作用于血栓部位的纤维蛋白，具有溶栓特异性，对急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)具有较好的临床疗效，血管再通率达到80%以上，出血风险小[1]。Ⅳ期临床试验证实，重组人尿激酶原联合普通肝素静脉溶栓治疗急性ST段抬高型心肌梗死，高效且安全[2]。而《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南:2019》 中推荐依诺肝素(Ⅰ，A)可用于STEMI静脉溶栓前后的抗凝治疗[3]。依诺肝素是母代肝素通过苯甲酯β消除化学键裂解而成的低分子肝素，其活性作用位点为1，6-脱水环状结构，有别于其他低分子肝素的药理学特性，其半衰期比其他低分子肝素长，生物利用度高，约为100%。更重要的是，与普通肝素相比，无须监测活化凝血时间(ACT)或部分凝血活酶时间(APTT)，简便易行[4-5]。但目前尚无pro-UK联合依诺肝素治疗STEMI的临床数据。为此,山西省7家医院联合以pro-UK联合依诺肝素对STEMI患者进行溶栓治疗，观察其有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年8月至2020年2月，山西省7家医院发病12 h内的急性STEMI患者118例为研究组，男95例，女23例；年龄(56.2±7.5)岁；均符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南：2019》的诊断标准，并符合静脉溶栓治疗及排除标准[3]。对照组为2012年至2015年参加pro-UK Ⅳ期临床试验STEMI患者1 851例，入选及排除标准同上，男1 522例，女329例；年龄(58.2±6.6)岁。对照组吸烟者比例高于研究组，差异有统计学意义(P<0.05)。除吸烟史外，2组患者性别、年龄、体重指数、疾病史、经皮冠状动脉介入手术(PCI)史、发病时间、心肌梗死部位构成比、心功能构成比比较，均差异无统计学意义(P值均>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 研究组：患者确诊STEMI后立即给予负荷量阿司匹林300 mg、硫酸氢氯吡格雷300 mg；溶栓方案：给予pro-UK 20 mg+0.9%氯化钠注射液10 mL 静脉注射3 min，pro-UK 30 mg+0.9%氯化钠注射液90 mL 静滴30 min；抗凝方案：溶栓前30 min内依诺肝素30 mg 静脉注射，15 min 后1 mg/kg 皮下注射(最大剂量不超过100 mg)，继以每12 h皮下注射1次，用至出院(不超过8 d);其他治疗由医生根据病情决定。

对照组：除抗凝用普通肝素(溶栓前肝素60 U/kg静脉注射，继以12 U·kg-1·h-1静滴，维持APTT在50～70 s，静脉肝素维持48 h)外，其他治疗同研究组。

1.3 观察指标 溶栓前急查血常规、凝血系列、血电解质、尿素、肌酐、血糖、二氧化碳结合力、心肌酶、肌红蛋白、肌酸肌酶同工酶、肌钙蛋白Ⅰ等；入院10 min内完成首份18导联心电图，溶栓后每半小时复查心电图至2～3 h；发病后12、14、16、18 h分别抽血化验心肌酶；观察住院期间出血情况及并发症；临床评估梗死相关血管间接再通情况；溶栓后3～24 h行冠状动脉造影(CAG)检查，梗死相关血管心肌梗死溶栓试验血流分级(TIMI) 2～3级判断为直接再通。

2 结果

2.1 再通情况 研究组间接再通率85.6%，对照组为85.4%，2组差异无统计学意义(P>0.05)。研究组中68例(57.6%)溶栓后3～24 h行CAG检查，梗死相关血管TIMI 2～3级血流者为46例(67.6%)，对照组中229例(12.4%)行CAG检查，TIMI 2～3级血流者为153例(66.8%)，2组差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组梗死相关血管再通情况比较

2.2 出血情况 研究组溶栓后皮肤黏膜出血5例，消化道出血2例，血痰+血尿1例，均为轻微出血(6.8%)，都发生在溶栓24～48 h内，无一例颅内出血及其他严重出血。与对照组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组出血情况比较[例(%)]

2.3 溶栓后主要心血管和死亡事件 研究组梗死后心绞痛2例(1.69%)，无再梗死及再闭塞/紧急血运重建病例；与对照组比较，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。研究组死亡5例(4例为广泛前壁心肌梗死，1例为下后壁右室心肌梗死；死亡原因4例为心脏骤停，1例为休克)，病死率4.24%；与对照组4.48%比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组主要心血管事件和死亡情况比较[例(%)]

3 讨论

早期再灌注治疗是STEMI治疗的关键，对改善预后、防治并发症至关重要。再灌注治疗始终追求的目标为早期、完全、持续心包脏层血管再通以及微血管灌注恢复,以降低病死率、再梗死率、缩小梗死范围及改善左心室功能为目标，是STEMI患者治疗的基石[6-9]。近年来PCI治疗STEMI的比例不断增高，但在不具备急诊PCI条件的基层医院，当转运时间超过120 min时，或者有PCI条件的医院导管室占台时间超过120 min时，“静脉溶栓”就成为STEMI的首选治疗[10]，而早期肝素化可阻止血栓的发展，有利于血管再通或再灌注[11]。

pro-UK是特异性纤维蛋白溶解剂，普通肝素与pro-UK Ⅳ期临床试验联合用于STEMI患者溶栓治疗，间接再通率85.4%、直接再通率66.8%[2]。与普通肝素比较，依诺肝素具有以下药效学特性：①抗凝作用稳定，抗凝效果呈明显的剂效关系，不需要定期监测抗凝强度；②抗凝作用具有可预测性；③肝素诱导的血小板减少症发生率低；④对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于普通肝素等[12]。溶栓前30 min内30 mg静脉注射+15 min后1 mg/kg皮下注射的方法，既缩短起效时间又提高抗凝效应，被STEMI诊治指南作为静脉溶栓治疗的ⅠA类推荐。

Ⅳ期临床试验研究[2]表明，pro-UK的纤维蛋白溶解疗法有效且安全，在1 580例患者中观察到成功的临床再灌注(85.4%)，pro-UK溶栓治疗后24 h内，具有ST段抬高的导联数目和ST段抬高的幅度均显著降低，出血并发症发生率极低，它为STEMI患者提供了替代治疗选择，尤其是在无法及时提供直接PCI的环境中，最常见的出血并发症是皮下或黏膜出血，颅内出血的发生率低至0.32%[2]。有研究表明，与普通肝素比较，依诺肝素联合 rt-PA静脉溶栓治疗STEMI患者安全有效，能更早开通梗死相关血管，改善左心室功能，不增加出血并发症[13]。本研究显示，pro-UK联合依诺肝素治疗STEMI的间接再通率85.6%、直接再通率67.6%，与Ⅳ期临床试验差异无统计学意义，出血并发症、病死率差异无统计学意义，因此pro-UK联合依诺肝素用于STEMI患者溶栓治疗同样高效、安全，因其用法简便且无须监测ACT或APTT，更易临床实施[14]。

斑块破裂或斑块侵蚀导致冠状动脉内血栓形成，导致冠状动脉阻塞和STEMI。早期恢复阻塞冠状动脉的血流是治疗的主要手段，可以通过溶栓治疗或直接经皮冠状动脉介入治疗(P-PCI)或这2种方式而实现[15]。本研究显示，溶栓治疗的时间优势加PCI治疗的效果优势，既能缩短心肌总缺血时间挽救濒死心肌，又能扩大后续PCI治疗的时间窗，及时处理残余狭窄，保证充分持续的血管再通，减少梗死后心绞痛及再梗死、再闭塞的风险。

本研究中研究组梗死后心绞痛、再梗死、再闭塞的比例明显低于对照组，与溶栓后行冠状动脉造影比例高、及时处理梗死相关血管残余狭窄有关。有研究表明，先溶栓再PCI治疗甚至比直接PCI治疗获得了更优异的心包脏层和心肌再灌注水平，临床硬终点也有改善趋势[16]。本研究说明，pro-UK联合依诺肝素治疗STEMI具有安全的特点，且用法简便，可以在临床中推广使用。溶栓后24 h内行CAG及PCI治疗，对减少梗死后心绞痛及再梗死非常重要。