化疗诱导周围神经毒性的中西医治疗进展

倪 雪 孙 涛

1.辽宁中医药大学(辽宁 沈阳 110000);2.辽宁省肿瘤医院(辽宁 沈阳 110000)

化疗药是治疗恶性肿瘤的常用药物之一,通过给予患者化学药物杀灭与抑制肿瘤细胞,从而达到治疗效果。但由于化学药物药效过强,通常会对患者自身的正常细胞造成杀伤,引起患者出现各种不良反应。常见的化疗药物有蛋白酶体抑制剂、紫杉烷类、长春花碱类、铂类。化疗诱导的周围神经病变(CIPN)是化学治疗过程中常见的不良反应,主要症状为手脚麻木、刺痛、肌肉痉挛等[1-2]。研究发现,CIPN症状轻重及持续时间与药物在体内蓄积量相关。严重者在化疗结束后3～6个月依然有慢性、持续性发作。周围神经系统缺少血脑屏障是CIPN产生的主要原因,大量药物蓄积在背根神经节感觉神经元、施万细胞等处,诱发细胞变性、凋亡。氨磷汀、加巴喷丁等是治疗CIPN的常用药,虽有缓解效果但长期服用伴有嗜睡、疲劳等副作用。近几年,中医治疗CIPN的效果得到肯定,中医药疗法在缓解症状的同时能够将副作用降到最低。本文现将CIPN的产生机制及治疗药物进行总结,为临床用药提供参照。

1 西医对CIPN病机的认识及治疗

1.1离子通道异常 疼痛信号传递依赖电压门控离子通道和受体门控离子通道。周围神经损伤后离子通道异常,导致Na+、Ca2+等疼痛相关递质释放出现变化。线粒体是Ca2+转运的主要细胞器,Ca2+稳态对ATP合成、细胞凋亡、胞质内钙信号调节有重要意义。奥沙利铂代谢产物草酸根离子通过与Ca2+鳌合形成沉淀阻滞Na+内流[3],延长动作电位不应期,从而诱导感觉功能异常;长春新碱能够干扰线粒体上的Ca2+转运体[4],使离子堆积在细胞质内,引发神经胶质细胞损伤、神经递质分泌增加;硼替佐米的致病机制尚无定论,但同样与Ca2+平衡失调有关[5]。电压门控钠离子通道参与疼痛信号的传递,且广泛分布于周围神经系统。其中,Nav1.6高表达与背根神经节炎症产生密切相关。研究显示[6],奥沙利铂能够上调大鼠背根神经节Nav1.6mRNA及其蛋白质的表达,诱导神经细胞敏化,产生CIPN。

加巴喷丁是具有抗痉挛、镇痛功效的药物。局部喷涂10%加巴喷丁凝胶可有效调节电压依赖性钙通道alpha(2)delta-1亚基表达,从而阻滞神经突触末梢Ca2+释放,缓解机械痛敏症状[7-8],但部分患者表示长期服用加巴喷丁,易伴随嗜睡、疲劳的伴随症状。钾通道活性与静息电位相关,抑制钾通道活性能够增加神经细胞异位放电频率,诱发慢性炎症。王江栓[9]等研究结果证实,钾离子兴奋剂能够缓解奥沙利铂导致的痛阈下降的病理表现,显著提高大鼠的机械痛及冷痛阈值。

1.2线粒体损伤 线粒体参与调节机体ATP生成、凋亡信号通路、活性氧产生等功能。周围神经系统中,线粒体为轴突运输和侧突芽生作用提供能量,线粒体能量代谢异常时,轴突运输中断、神经细胞凋亡。mPTP(mitochondrial permeability transition pore,线粒体通透性转换孔)是线粒体内外膜之间的蛋白复合体,mPTP异常开放导致ATP减少、活性氧增加、线粒体肿胀及空泡化。紫杉醇[10-12]通过结合β-微管蛋白激活mPTP及caspase-8、caspase-3信号通路,诱导细胞色素C释放,进而启动细胞凋亡程序。奥沙利铂与其他铂类药物相似,能够与线粒体DNA结合形成加合物。由于线粒体缺乏核苷酸修复机制,故线粒体的转录翻译、ATP生成、氧化还原功能均受到影响[13-14]。Marullo等[15]结果也证实,肺癌患者接受顺铂治疗后,线粒体肿胀明显,活性氧数量较对照组显著增加。

氨磷汀、α-硫辛酸是细胞抗氧化剂。氨磷汀通过抑制Fas/FasL信号通路提高机体痛阈、降低细胞铂蓄积量[16]。α-硫辛酸是二硫醇化合物,抑制氧化应激产物生成的同时促进维生素C、谷胱甘肽等抗氧化剂产生。研究显示[17],在硼替佐米或奥沙利铂化疗前注射α-硫辛酸,能够显著降低血浆中羧甲基赖氨酸含量,使患者冷超敏反应得到缓解。Price TJ等[18-20]研究发现,对紫杉醇诱导的CIPN,α-硫辛酸对超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等含量同样具有调节作用。

1.3炎性刺激 巨噬细胞具有破坏受损组织、启动修复过程的作用。研究表明,在受损的周围神经中,背根神经节、施万细胞处存在大量巨噬细胞长期浸润。紫杉醇能够介导M1型巨噬细胞分泌趋化因子、肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β、白介素-6等炎性介质诱导神经敏化[21]。同时,朗格汉斯细胞也是紫杉醇、长春新碱的作用靶点,增加一氧化氮释放量,活化神经胶质细胞,引发CIPN产生。NF-κB是免疫应答过程的关键因子,由粘附因子、细胞因子激活后参与Bcl2 家族调控的细胞凋亡。研究证实,紫杉醇[22-23]通过上调大鼠脊髓中肿瘤坏死因子-α、NF-κB表达含量,诱导表皮内神经纤维受损、细胞敏化。

二甲双胍是双胍类口服降糖药,利用腺苷单磷酸激活蛋白激酶(AMPK)调控血糖[24],AMPK是能量感应激酶,参与细胞内蛋白质翻译、线粒体代谢等。临床研究发现[25-26],将使用奥沙利铂治疗的患者随机分为两组,治疗组每日口服二甲双胍500mg/kg,治疗组手足疼痛症状较对照组得到明显缓解。

度洛西汀[27]为去甲肾上腺素再摄取抑制剂,是美国医学会唯一推荐使用的CIPN治疗药物。在奥沙利铂和紫杉醇诱导的小鼠模型中发现,度洛西汀通过抑制MAPK信号通路阻止NF-κB 易位进入细胞核,减少TNF-α等细胞促炎因子生成,进而减轻炎症反应。

2 中医对CIPN病机的认识及治疗

CIPN在古籍中无明确病名记录,但因症状与“痹”“萎”证十分相似,因此可参照痹证的治疗方法防治CIPN。医典中“痹症”相关记载有:“容气虚则不仁,卫气虚则不用”、“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者,有因血虚不能荣养筋肉,以致经隧涩而作麻木者”,可见“痹症”的主要病机为气虚血瘀不容四末。结合CIPN的具体症状,CIPN又可归属于“血痹”范畴。张仲景在《内经》中已提出黄芪桂枝五物汤化裁作为血痹治疗用药。在现代临床研究中,各医家治疗CIPN方法各异,但治疗原则始终以“虚”“寒”“瘀”为主。现将相关文献与临床常用药相结合,分类进行总结。

2.1内治法

2.1.1 牛车肾气丸(GJG) 牛车肾气丸由地黄、附子、牛膝等药组成,有温阳通脉,益气生津之效。现代医学研究发现,桂皮、牡丹皮通过抑制NF-κB、COX-2等炎性因子生成来改善神经功能、调节脂类代谢。在奥沙利铂诱导的CIPN治疗中[28-29],GJG通过降低TRPM8和TRPA1 mRNA表达减轻机体冷超敏反应,在重复使用时,可缓解坐骨神经变性、髓鞘纤维密度降低的病理表现。此外[30-31],接受紫杉醇化疗的患者每日口服GJG后,CIPN发生率也显著降低,治疗组神经毒性发生率仅为39.3%。GJG是传统汉方药,因其组方复杂药理机制尚不清晰,故暂无确切的使用标准。但GJG能够抑制肿瘤坏死因子-α表达及脊髓背角P-38磷酸化,因此可推荐作为治疗神经炎症性疼痛的潜在药物[31]。

2.1.2 黄芪桂枝五物汤 黄芪桂枝五物汤由黄芪、桂枝等组成,方中黄芪补表之卫气、桂枝散寒通痹、芍药养血和营,是治疗神经炎、中风后遗症的常用方药。铂蓄积是奥沙利铂产生CIPN的主要机制,黄芪桂枝五物汤能有效够低铂蓄积相关基因OCT2、ATP7A表达[32],减少细胞内铂蓄积量。在此基础上,程小兰[33]进一步证实,于化疗第一天起给予大鼠AC591(黄芪桂枝五物汤提标准取物)灌胃,4周结果表明,AC591通过下调免疫及炎症相关基因表达缓解大鼠机械痛敏症状。此外,背根神经节形态与对照组相比也无明显变化。同时,临床研究结果也与上述实验结果相符,72名患者于化疗第一天服用AC591后,1～2级神经毒性发生率仅为25%显著优于对照组。此外,盛军章[34]等研究结果表示,当归四逆汤治疗奥沙利铂导致的CIPN,其治愈率及总有效率均优于黄芪桂枝五物汤。当归四逆汤与黄芪桂枝五物汤同为桂枝汤化裁而来,但当归四逆主治寒凝血虚导致的肌肤不仁,与主治气虚的黄芪桂枝五物汤侧重不同。因此,在临床用药时应结合患者的脉象、舌象等症候辨证施治,不可一概而论。

2.1.3 补阳还五汤 补阳还五汤由黄芪、桃仁、红花等组成。方中黄芪为君当归为臣,二者合用可以补气化瘀而不伤本,红花、地龙为通络之药,诸药合用能够益气止痛、活血化瘀。现代药理研究表明[35],黄芪多糖通过调节糖脂代谢,抑制炎症产生;黄芪甲苷能够增强神经的脱髓鞘作用,进而上调神经传导速率。当归[36]是补血良药,适用于血虚血瘀导致的跌扑损伤。其中,当归多糖具有抗凝血作用,能够修复损伤细胞、抑制四氧嘧啶导致的血糖异常。张振[37]将87例患者随机分为两组,治疗组于紫杉醇化疗第一天使用补阳还五汤,4周结果显示,治疗组CIPN发生率显著低于对照组,分别为18.2%和34.9%。朱飞波等[38]研究结果同样证实,患者服用补阳还五汤后,中医症状积分、神经毒性分级及疼痛评分均明显降低,提示补阳还五汤能够有效缓解硼替佐米导致的CIPN症状。

3.2外治法

3.2.1 艾灸、熏洗 中医理论认为化疗药性寒易损伤人体气血,可以通过艾灸与熏洗散寒通经、促进机体循环。贺菊芳[39]等将使用奥沙利铂化疗的60例患者随机分为两组,对照组隔日肌注甲钴胺,治疗组在上述给药基础上取上肢痹痛的常用穴内关、合谷、曲池每日艾灸,并使用艾盐包热敷上肢静脉输液后肢体,1疗程结果显示,治疗组神经毒性分级及肢体疼痛评分均显著低于对照组。郭海丽[40]用甲钴胺片联合艾灸、黄芪桂枝五物汤缓解奥沙利铂诱导的CIPN,总有效率可达92%。熏洗是将热和药同时作用于机体,使药物在黏膜层发挥功效。现代药理研究表明,淫羊藿苷及川芎多糖通过抑制Nrf2生成缓解神经炎症[41];红花中的红花黄色素通过降低环氧合酶-2蛋白表达水平以减轻炎症反应,红花多糖激活NF-κB信号通路后,上调细胞因子增加机体免疫力[42-43]。戴慧[44]将60例紫杉醇治疗的患者随机分为两组,治疗组在口服甲钴胺基础上联合以红花、川芎为主的熏洗方治疗,结果显示,治疗组总有效率高达93.3%显著高于对照组。潘传芳[45]也证实,与甲钴胺单用相比,联合熏洗方在降低中医症状积分、提高神经传导速度方面效果均显著。然而,黄征宙[46]使用蠲痹汤浸泡双足21天后,运动神经功能无明显改善,疑似与组方复杂、体机制尚不清晰且浸泡周期较短有关。

3.2.2 针刺 中医古有“治痿独取阳明者,五脏六腑之海,主润宗筋”之说。阳明经多气多血且循行于四肢,因此各医家多取阳明经穴治疗CIPN。神经元存活依赖于神经营养因子。针灸阳明经穴能够调节P13K/Akt和MEK/ERK1/2信号通路,使脑源性神经因子基因含量增加,进而保护神经细胞[47]。巫燕芬[48]等研究证实,足阳明胃经、手阳明大肠经是取穴频率最高的经脉。其中,曲池、合谷为手阳明大肠经的合穴及原穴,是经气汇聚之所;足三里是胃经保健要穴,具有补中益气的功效,针刺足三里能够降低TRPV1活动度以改善紫杉醇带来的手足疼痛[49-50];而对于已出现CIPN症状的患者,针刺八风穴可有效预防高级别神经毒性的发生,八风穴穴居指缝,能够激发经气、活血化瘀,有效改善CIPN导致的足趾麻木。电针是传统针刺与电疗的结合,能够加强局部刺激、激发经气。彭飞鼎[51]将60例感觉障碍患者随机分为两组,治疗组给予电针治疗,对照组口服甲钴胺片,研究结果显示,治疗组疼痛阈值得到显著增高。针灸是中医治疗体系的主要方法,通过激发经络之气促进自身调节、缓解病理症状。2007年美国医师学会在肺癌临床治疗指南中也提出,针灸可作为缓解癌痛、治疗神经系统病变的补充疗法。因此,单一针刺或针刺联合其他治疗方法可作为治疗CIPN的辅助手段进行推广。

4 总结与展望

CIPN为恶性肿瘤治疗中的常见副作用之一,是近几年肿瘤领域的新热点。CIPN病理机制复杂,年龄、既往神经病史、基因等都是潜在的致病因素。目前,临床上防治CIPN的药物多为离子通道调节剂、神经递质调节剂等,疗效尚可,但副作用明显。美国医学会ASCO指南针对已经发生的CIPN,推荐度洛西汀为临床用药。近年来,中医药治疗CIPN的疗效得到广泛认可,其“简便廉验”的特点,使患者经济负担更小、治疗的依从性更佳。但目前,现有的中医药临床研究仍然存在诸多不足。一是,缺少大样本多中心的随机、双盲实验。临床多为小样本、单中心研究,整体实验设计不够严谨。二是,针灸治疗缺少统一的取穴标准及治疗频率。三是,CIPN证型分类不够清晰,不同化疗药导致的神经毒性证型是否一致的问题有待于规范统一。目前,各医家治疗CIPN多以中药复方为主,组方复杂,今后应借助基因组学、代谢组学的研究基础,进一步探讨各药物之间的作用机制及可能的治疗靶点,以期为临床用药提供更多的选择。