伏诺拉生联合阿莫西林、克拉霉素三联七日疗法根除幽门螺杆菌的临床研究

王先令 周国强 林琳 金成范 苏剑东 刘思纯

东莞松山湖东华医院消化内科（广东东莞523000）

幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，Hp）是一种存活在胃部的革兰阴性菌，目前已被视为一种感染性疾病［1］。我国大多数地区人群总体感染率在50%以上，意味着每两个人中，就有一人感染Hp［1］。Hp感染与多种消化系统疾病密切相关，如胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴瘤、胃癌等。2015年，京都胃炎全球共识报告指出［2］，除非存在抗衡因素，Hp感染者都应给予根除治疗。报告同时阐述，根除Hp可有效降低胃癌发生风险，尤其是在胃黏膜处于非萎缩阶段，根除Hp可最大获益。自第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告发布以来［3］，质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）联合两种抗生素和铋剂组成的四联两周方案作为我国主要的根除Hp方案。在Hp根除方案中，选择合适的抑酸药物发挥着关键作用，抑酸药物通过抑制胃酸、提高胃内pH 值，进而增强抗菌药物化学稳定性和抗菌活性，从而达到根除Hp的效果［4］。

伏诺拉生为一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂（potassium competitive acid blocker，P-CAB），相对于PPI 而言，其抑酸作用更强，在未来可能是PPI的有力替代品［5］。

2016年，日本Hp感染管理指南［6］提出P-CAB类药物伏诺拉生可作为根除Hp的一种治疗方案。国外研究报道，伏诺拉生与甲硝唑、克拉霉素的三联七日疗法根除率高达100%［7］。借鉴国外研究报道，提出伏诺拉生联合阿莫西林、克拉霉素三联七日疗法根除Hp的临床研究方案，旨在为伏诺拉生根除Hp提供一种的新的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年6月至2021年12月在东莞松山湖东华医院确诊Hp感染患者作为研究对象。研究方案经过东莞松山湖东华医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 纳入标准 （1）所有患者经13C 尿素呼气试验检查证实为Hp现症感染。（2）年龄在14 岁至70 岁之间。（3）既往未接受Hp根除治疗。

1.3 排除标准 （1）近4 周内使用过抗菌药物、铋剂或非甾体抗炎药，近2 周内使用过质子泵抑制剂者或其他抑酸药物。（2）对青霉素过敏。（3）合并严重全身疾病如肝硬化、尿毒症、心脏病或妊娠期和哺乳期患者。

1.4 终止标准 （1）服药期间发生严重不良反应或不能耐受而终止根除Hp者。（2）研究对象失访、中途退出研究或未能遵医嘱复查13C 尿素呼气试验。

1.5 研究方案和样本量计算 研究组方案为：伏诺拉生20 mg bid + 阿莫西林1.0 g bid+克拉霉素0.5 g bid，疗程7 d。对照组方案为：雷贝拉唑20 mg bid +阿莫西林1.0 g bid+克拉霉素0.5 g bid+胶体果胶铋0.15 g bid，疗程14 d。预计研究组的Hp根除率为97%，对照组的根除率为85%，设双侧α = 0.05，β = 0.2，根据样本量计算公式计算样本量：n=，最终计算可得n=180 例，考虑10%失访和中途退出研究等情况，最终纳入200 例研究对象。

1.6 分组方法 通过使用随机数字表的形式将患者分为研究组100 例和对照组100 例。随机数字共200 个，为保证两组病例数均衡，其中数字1～100纳入研究组，数字101～200 纳入对照组。

1.7 观察指标 收集两组患者的一般资料如性别和年龄，服药过程中的不良反应如恶心、呕吐、腹痛、腹泻和皮疹，以及两组患者的Hp根除例数和费用。

1.8 治疗药物 本研究中所使用的药物情况如下：富马酸伏诺拉生（沃克，20 mg/片，天津武田药品有限公 司，国药准字J20200011）、雷贝拉唑（20 mg/片，晋城海斯制药有限公司，国药准字H20080125）、阿莫西林（阿莫仙，0.5 g/粒，珠海联邦制药有限公司，国药准字H20003263）、克拉霉素（0.25 g/片，上海现代制药股份有限公司，国药准字H20073784）、胶体果胶铋（50 mg/粒，广东彼迪药业有限公司，国药准字H20059181）。

1.9Hp根除判断标准 所有患者均在停药至少4周后再次接受13C 尿素呼气试验，阴性者证实为Hp已根除。

1.10 统计学方法 采用SPSS 25.0 统计软件进行数据处理和分析。计量资料采用（）表示。计数资料采用例（%）表示。两组间比较采用两独立样本t检验。计数资料采用卡方或Fisher 确切检验。对Hp根除率进行意向性治疗（intention to treat，ITT）分析和符合方案集（per protocol，PP）分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 200 例患者中，依从性好并完成随访的共有165 例，其中研究组和对照组分别有18 例和17 例患者失访和中途退出研究，最终得到研究组样本82 例，对照组样本83 例。其中研究组男35 例，女47 例，平均（37.9±11.5）岁。对照组男39 例，女44 例，平均（39.1 ±11.0）岁。两组患者在年龄和性别一般资料方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data of the two groups of patients

2.2 两组患者不良反应发生率比较 研究组不良反应发生例数为6 例，发生率为7.3%，其中恶心、呕吐1 例，腹痛1 例，腹泻4 例，皮疹0 例；对照组不良反应发生例数为10 例，发生率为12.0%，其中恶心、呕吐1 例，腹痛0 例，腹泻8 例，皮疹1 例。两组在不良反应发生率方面，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者不良反应发生率比较Tab.2 Comparison of the incidence of adverse reactions in the two groups of patients 例（%）

2.3 两组患者Hp根除情况和费用比较 研究组Hp根除例数74例，ITT 分 析Hp根除率为74.0%（74/100）、PP分析Hp根除率为90.2%（74/82）。对照组Hp根除例数72 例，ITT 分析Hp根除率为72.0%（72/100）、PP 分析Hp根除率为86.7%（72/83），两组间ITT分析Hp根除率（χ2=0.101，P=0.750）和PP 分析Hp根除率（χ2=0.495，P=0.482）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。费用方面，研究组Hp根除方案总体价格为367.6 元，相对于对照组的594 元更为经济。

3 讨论

Hp于1983年由巴里·马歇尔和罗宾·沃伦首次发现，直至现阶段，Hp仍是目前所知能在人胃中生存的唯一微生物种类。随着对Hp的深入研究，人们发现Hp感染与多种消化系统疾病密切相关，已成为威胁人类消化道健康的重要危险因素之一。世界卫生组织于1994年将Hp定义为胃癌的Ⅰ类致癌因子。在我国，胃癌的发病率在所有恶性肿瘤中位居第二［8］，这与我国幅员辽阔、人口基数大、Hp感染率高、地区差异大和人群知晓率相对偏低有关。因此，根除Hp是目前预防胃癌最重要且可控的危险因素，已成为多个国家的胃癌一级预防措施［6，9-11］。

从Hp被发现至今，关于Hp感染的治疗一直是研究的热点和重点。现阶段，我国主流的根除Hp方案由PPI 联合两种抗生素和铋剂组成［3］。其中，最常用的抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑等。由于现有方案服药时间长、药品种类多，部分患者依从性欠佳，进而导致Hp根除效果下降。因此，临床上迫切需要寻找更为简洁有效的Hp根除方案。

2014年，日本学者研发出一种新型的钾竞争性酸阻滞剂（potassium competitive acid blocker，P-CAB）--伏诺拉生，其机制为通过钾离子竞争方式可逆的与细胞H-K-ATP 酶的半胱氨酸分子形成二硫键来抑制胃酸［12］，相对于PPI 而言，伏诺拉生具有抑酸作用强和服药时间不受限制等优点。另外，在代谢方面，伏诺拉生主要通过CYP3A4/5 代谢［12］，几乎不受CYP2C19 基因多态性的影响，因此，其还具备抑酸疗效稳定、较少和其他药物产生药酶竞争的特点。

目前，伏诺拉生在我国已被批准用于治疗反流性食管炎，但现阶段指南或共识并没有推荐其用于根除Hp治疗。在2016年日本Hp感染管理指南中［6］，明确了P-CAB 类药物可作为Hp根除的治疗方案。国外一项纳入140 例样本的随机对照研究显示［13］，与传统PPI 相比，伏诺拉生联合阿莫西林和克拉霉素的三联七日疗法Hp根除率高达95.8%。SUE 等研究显示［7］，伏诺拉生与甲硝唑、克拉霉素的三联七日疗法根除率高达100%。国内亦有伏诺拉生根除Hp方面的研究，陈剑［14］指出伏诺拉生（20 mg/次，每天1 次）联合阿莫西林（1.0 g/次，每天2 次）二联14 d 方案根除Hp有效率为94.34%。在本研究中，研究组方案为伏诺拉生联合阿莫西林和克拉霉素的三联七日疗法，其Hp根除率为90.2%，基本同上述研究一致。另外，本研究中采用标准四联2 周方案的对照组，其Hp总体根除率为86.7%，同研究组相比，差异无统计学意义（χ2=0.495，P=0.482），说明研究组根除Hp效果确切，同现有标准方案的根除率相当，这和国外一项随机前瞻性研究结果一致［15］。

在不良反应方面，由于伏诺拉生在我国上市不久，在不同地区和人群之间的发生率不尽相同。从现有研究来看，伏诺拉生的药物不良反应总体发生率较低［13，16-17］，常见的有腹泻、味觉异常，少见的有过敏和肝损害，绝大部分患者在停药后上述症状便会消失。短期来看，该药物单独使用或联合应用根除Hp时尚未发现威胁生命的严重不良反应。长期来看，由于大多数伏诺拉生相关的实验和研究均在日本完成，我国尚缺乏大规模的临床应用经验，因此，其长期使用的不良反应情况有待进一步探讨。在本研究中，研究组和对照组的不良反应发生率分别为7.3%和12.0%，主要不良反应为轻微的消化道症状，其中对照组有1 例发生皮疹，在停药后可自行缓解。两组不良反应发生率比较，其差异无统计学意义（P＞0.05），提示两种方案在安全性方面相同。

近几年来，随着抗生素的广泛和不恰当使用，Hp耐药问题显得愈来愈突出。早在2007年，一项关于幽门螺杆菌耐药的全国多中心临床研究显示［18］，我国居民对克拉霉素的耐药率上升至27.6%。一项研究显示［19］，在过去十年里，中国地区克拉霉素耐药率已高达50%。由于抗生素耐药率上升，导致有效抑菌浓度相对降低，已成为Hp 根除失败的重要原因之一。

日本的一项基于伏诺拉生联合阿莫西林及克拉霉素根除Hp的前瞻性研究指出［20］，在克拉霉素敏感组中，Hp根除率为91.6%，而在克拉霉素耐药组中，其根除率为89.4%，两组间比较差异无统计学意义。这说明，即使在克拉霉素耐药的情况下，含伏诺拉生的三联方案可以有效根除Hp。本研究中没有针对克拉霉素耐药情况做进一步探究，就对照组采用的包含克拉霉素的四联方案来看，Hp总体根除率为86.7%，这种根除率是值得接受的。另外，对照组四联方案中使用了铋剂，而有研究显示铋剂可使耐药菌株的根除率额外的增加30% ～40%［21］，因此，即使研究人群对克拉霉素有较高的耐药率，对照组四联方案在Hp整体根除率上并不逊色于含伏诺拉生的研究组方案。

在药物经济效益方面，由于研究组中采用伏诺拉生三联七日疗法，其疗程短、药物种类少，同四联两周方案相比，前者方案总体费用低于后者。综上所述，相比标准四联两周Hp根除方案，伏诺拉生联合阿莫西林、克拉霉素三联七日疗法根除幽门螺杆菌效果确切、安全，为治疗Hp提供了新的思路和方向，具有较好的应用前景。但本研究为单中心研究，其局限性为样本量偏小、研究设计未严格采取盲法，因此，在未来仍需要开展大样本、多中心的随机对照研究进一步验证。