七叶皂苷钠的药理作用及临床药物联用

徐飞 郭东凯 季士亮 江翊国 王诚

[摘要]七叶皂苷钠作为一种天然的植物药，具有抗炎、抗水肿、抗渗出、抗自由基、抗分泌、调节血脂、降血糖、保护神经和抗肿瘤等诸多药理作用。此外，七叶皂苷钠与其他药物联合使用时，在临床应用方面具有较好的疗效。本文对国内外七叶皂苷钠药理作用以及药物药效学相互作用进行综述。

[关键词]七叶皂苷钠;药理作用;神经保护;抗肿瘤;临床药物联用

[中图分类号] R285.6[文献标识码] A [文章编号]2095-0616（2022）10-0051-05

Pharmacological effects and clinical drug combination of sodium aescinate

XUFei1GUODongkai1JIShiliang1JIANGYiguo1WANGCheng2

1. Department of Pharmacy， the Affiliated Suzhou Science and Technology Town Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu， Suzhou 215153， China;2. Nanjing Medical University， Jiangsu， Nanjing 211100， China

[Abstract] As a natural plant medicine， sodium aescinate has many pharmacological effects， such as anti- inflammatory，anti-edema， anti-exudation， anti-free radical， anti-secretion， regulating blood lipid， lowering blood glucose， protecting nerve and anti-tumor. In addition， sodium aescinate has good efficacy in clinical application when used in combination with other drugs. In this paper， the pharmacological effects and drug interactions of sodium aescinate at home and abroad are reviewed.

[Key words] Sodium aescinate; Pharmacological action; Neuroprotection; Antitumor; Combination of clinical drugs

七叶皂苷钠（sodium aescinate， SA）是从七叶树科植物天师栗的干燥成熟种子中提取得到的主要活性成分[1]。国内外文献研究显示[2-3]，SA 可以促进使血管收缩的前列腺素（PG）F2α的合成与释放，减少使血管扩张的小分子多肽 PGE 的释放，从而提高 PGF2α/PGE1比值，达到稳定微血管的作用，除此之外，SA 还可促进局部淋巴回流，有效缓解患者肢体肿胀，提高去甲肾上腺素作用，使静脉收缩能力增强，有效改善微循环。SA 有酚羟基结构，有与维生素 E 类相似的抗氧化能力，可以有效抵抗氧自由基，改善患者皮肤坏死症状以及患者伤口处的血液运行[4]。

1 SA的药理作用

1.1抗水肿及抗渗出作用

SA 可通过以下几个方面来消除水肿：①通过抑制血清中溶酶体的活性，阻碍蛋白酶的代谢，降低毛细血管的通透性，血脑屏障的通透性也相应下降，抑制水分交换，对抗渗出，起到消肿作用[5]。②作

用于静脉血管内皮的细胞受体，引起静脉收缩，增加静脉回流量[6]。③ SA 可抑制血液中蛋白酶的活性，保护静脉壁糖蛋白胶原纤维，有效恢复静脉的弹性强度。④ SA 通过控制细胞 K+和 Na+的吸收与释放，改善细胞通透性，使细胞内、外液体正常交换， Rothkopf 等[7]的研究提出 SA 有促进大鼠排钠的作用，抑制毛细血管通透性增加，一方面增强静脉紧张性，另一方面减轻淋巴的通透性，从而达到抗水肿作用。⑤ SA 还可能通过影响血清 P 物质受体的表达，减轻脑组织的炎症水肿[8]。

史进元等[9]报道了 SA 是通过作用于肾上腺产生了正常量皮质类固醇发挥抗水肿作用。杜庆伟[10]通过试验提出 SA 治疗脑水肿的作用机制可能是 SA 降低脑内精氨酸升压素。Piller[11]通过 SA 对蛋白分子水平影响的研究，发现 SA 能够将蛋白水解成片段，蛋白片段容易离开损伤组织，通过降低胶体渗透压来达到抗水肿与渗出的目的。

1.2镇痛及神经保护作用

SA 具有镇痛作用。已有报道，SA 在福尔马林炎性痛、脊神经结扎所致神经病理性疼痛、化疗外周神经病理性疼痛的大鼠中有镇痛作用，其机制是 SA 通过调控自噬相关蛋白表达（LC3Ⅱ表达升高、 p62表达降低），进而缓解化疗外周神经病理性疼痛[12]。此外，SA 還可以通过稳定细胞膜、阻断炎症介质释放以及增加毛细血管阻力的方式起到镇痛的作用[13]。

此外，SA 亦具有神经保护作用。李侑埕等[14]报道 SA 可减少小鼠因外伤所致的皮质神经元凋亡，及时有效地清除氧自由基，使神经功能得以恢复。汪蕾等[15-16]发现β-SA 对脑缺血-再灌注损伤的神经功能损伤、脑梗死和凋亡及脑组织中促炎因子 TNF-α、IL-1β的释放有抑制作用，影响凋亡相关蛋白 Bcl-2和Bax的表达。Zhang 等[17]通过体内和体外创伤性颅脑损伤模型证明 SA 可通过 Nrf2-ARE 通路发挥神经保护作用。汪晖等[18]证明 SA 可能通过抑制血管紧张素Ⅱ的活性和抗过氧化反应来保护脊髓缺血性损伤。文俊杰等[19]的研究说明 SA 通过抑制 p38MAPK 通路改善大鼠心肌缺血再灌注后无复流并抑制细胞凋亡及炎症反应，减少心肌梗死面积。余玲玲等[20]报道，β-SA 能通过激活 NF-κB 信号通路，上调 MMP-9和 VEGF 蛋白表达，促进细胞增殖，抑制脑细胞凋亡，保护脑损伤大鼠神经功能。综上所述，SA 可以通过不同的机制发挥一定的神经保护作用。

1.3抗炎、抗氧化及抗自由基作用

SA 可以促进体内肾上腺皮质分泌皮质醇类化合物，发挥抗炎作用[3]。张保龙等[21]研究 SA 对大鼠骨骼肌缺血再灌注损伤的影响，再灌注后的第8小时，iNOS、IL-1、IL-6及 TNF-α等炎症蛋白表达水平降低;抗氧化蛋白水平升高，炎性细胞浸润减轻，组织形态得到改善。

SA 有酚羟基结构，可以有效抵抗氧自由基。 Wang 等[22]报道了 SA 注射液抗氧化损伤、增强免疫等功能。SA 在体内和体外均具有抗自由基活性的作用。SA 可抑制过氧化反应以及减轻氧自由基对细胞和组织的损伤[4]。

1.4抗肿瘤作用

近年来，国内外报道 SA 抗肿瘤作用的文献很多。张一鸣等[23]发现 SA 可诱导 SH-SY5Y 神经母细胞瘤凋亡，其机制是作用于 NADPH 氧化酶，产生过多的 ROS 而发挥肿瘤抑制作用。托鲁尼阿依·吐尔逊等[24]探究 SA 对宫颈癌模型大鼠癌细胞凋亡的影响及作用机制，结果发现 SA 能够减小宫颈癌大鼠肿瘤体积，改善其胸腺和脾指数，可通过激活 PI3K-AKT 信号通路，使凋亡蛋白 Caspase-3、 Caspase-7、Caspase-9等表达升高，促进癌细胞凋亡。Li 等[25]报道了 SA 通过干预细胞周期通路，阻滞细胞进入 G2/M 期，从而抑制视网膜母细胞瘤 Y79细胞增殖，并通过 Caspase 相关凋亡通路诱导其凋亡。Hou 等[26]报道 SA 通过抑制 CARMA3/NF-κB 通路发挥抗肝癌细胞增值作用。齊世美等[27]发现 SA 通过抑制 AKT、ERK 和上游信号 SRC 活性诱导人乳腺癌 MCF-7细胞凋亡。

1.5其他作用

SA 还具有抗癫痫、调节血脂及降糖等作用。庞启明等[28]将 SA 用于癫痫幼鼠的治疗，观察到 SA 可抑制海马组织中的细胞凋亡，改善癫痫幼鼠的认知功能。其分子机制可能是抑制海马组织中 p38MAPK 的激活。SA 可通过抑制胰脂肪酶增加三酰甘油（triacylglycerol， TG）的排出，进而降低 TG 水平[29]。SA 的酰基可抑制乙醇吸收、Na+依赖性主动运输，从而起到降糖作用。但 SA 未能抑制非口服的葡萄糖活性，表明 SA 是通过消化道达到降糖目的[13]。

2 SA与其他药物的临床联用

药物相互作用是指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化。按照发生的原理可分为两类：药物效应动力学相互作用和药物代谢动力学相互作用。其中药物效应动力学相互作用，表现为两种或多种药物间产生的相加、协同和拮抗，主要发生效应强度的变化，可能发生一些严重的不良反应[30]。本文对临床上药物与 SA 联用治疗不同疾病及产生的药效作用进行总结。

SA 的半衰期仅为1.5 h，当 SA 作用于机体时，可分泌促肾上腺皮质激素、PGF2α，该分泌物可延长生物效应时间，研究发现，SA 通过静脉注射，16 h 以后仍能起到消肿、抗渗出作用。SA 静脉给药，注射1 h 后，有1/3的剂量被排泄，生物转化率较低[31]。 SA 与血浆蛋白结合率较高，可达90%以上，故 SA 不宜与血浆蛋白结合率高的药物合用，否则会与其他药物竞争血清蛋白，使血药浓度过高，从而对机体产生危害作用。SA 有肾毒性，与肾脏毒性药物联合应用需谨慎。含碱性基团的药物与 SA 联合使用可能产生沉淀，一般不进行配伍使用。SA 可促进促肾上腺皮质激素分泌，故 SA 与可的松等药物合用需慎重。

2.1 SA与其他药物合用来治疗脑出血

SA 在脑出血方面应用较多，与其他药物的联

用也有较多案例。SA 与乌拉地尔联用，可降低高血压脑出血患者脑水肿体积及残留血量，维持血压稳定，可有效降低血清 C-反应蛋白（CRP）、TNF-α、 IL-6等炎症蛋白的水平，减轻脑组织损伤[32]。石红敏等[33-34]均报道了使用甘露醇、甘油果糖联合β-SA 治疗脑出血患者，结果表明总有效率、降颅压效果、神经功能及脑水肿改善情况明显优于单独使用，且不良反应总发生率也有所降低。李理然等[35]从药物经济学的角度分析，在单独使用甘露醇的情况下，联合使用 SA 治疗脑水肿在临床效果和经济效益上有着不良反应少、总治疗费用低的优势。刘德源[36]采用依达拉奉联合β-SA 治疗老年急性脑出血患者，两者合用能够有效促进老年急性脑出血患者神经功能的恢复。

SA 对脑出血的疗效机制是多通道的，首先是通过清除自由基，提高静脉张力，改善血液循环，减轻脑水肿，其次是上调抗炎因子，抑制炎症反应，减轻脑损伤，改善脑神经功能[36-37]。

2.2 SA联合其他药物治疗水肿

杜庆伟[10]的研究说明 SA 通过抑制水孔蛋白的表达控制水进出细胞来减轻脑水肿。Wang 等[38-39]用 SA 注射液联合甘油果糖治疗脑出血所致的脑水肿，可显著降低血肿量。SA 联合骨肽注射液，可以有效改善患者跟骨骨折术后的肢体肿胀，促进骨折愈合[40]。SA 联合丹红注射液治疗胫腓骨骨折所致的肢体肿胀，可加速肿胀消失[41]。

2.3 SA联合其他药物治疗脑梗死和下肢深静脉血栓

脑梗死和下肢深静脉血栓是由于血流不畅导致，SA 联合其他药物在此类疾病中也有所应用。七叶神安片和美托洛尔合用可改善血脂水平，降低血液黏度，改善患者预后[42]。SA 与氯吡格雷联合使用治疗急性缺血性脑卒中，可明显改善患者神经功能，提高脑供血量[43]。SA 联合丁苯酞治疗急性脑梗死，可降低机体炎症反应，使患者脑神经功能得到显著改善，且联合用药较为安全[44]。

SA 联合肝素钙用于因下肢深静脉血栓行溶栓术患者可有效降低下肢深静脉血栓术后炎症介质水平，改善血液高凝状态，缓解下肢肿胀。唐贵菊等[45]采用网状 meta 分析评价中药注射液联合低分子肝素预防骨科术后深静脉血栓，结果显示，与低分子肝素单纯治疗相比，SA 联合给药后预防深静脉血栓效果更佳。

2.4 SA与其他药物联用的抗炎、镇痛及神经保护作用

塞来昔布可明显改善膝关节滑膜炎患者的关节功能，抑制炎症反应[46]，有研究报道 SA 联合艾瑞昔布辅助关节镜清理术治疗膝骨关节炎[47]，SA 与非布司他联用治疗急性痛风性关节炎[48]，SA 与百多邦联合用于护理化学性静脉炎[49]，上述联合用药均可使患者术后恢复加快，且舒适感提升，为临床用药提供了新的护理方向。

地奥司明片治疗上肢创伤性水肿治疗效果较好[50]，SA 联合地奥司明片可明显减轻混合痔吻合器痔上黏膜环切术术后水肿及疼痛症状，提高临床治疗效果[51]。注射用 SA 可减轻腰椎间盘突出症患者疼痛，降低控制痛觉的因子水平，如血清 P 物质、钙素基因相关肽等，注射用 SA 可有效缓解腰椎间盘突出症患者临床症状，改善腰椎功能，减轻炎症反应，促进神经功能恢复，提高临床治疗效果且具有较高的安全性[52]。

3总结

本文总结 SA 的抗水肿、抗渗出、镇痛、神经保护、抗肿瘤等药理作用，并且通过分析 SA 的结构特点，总结了 SA 与其他药物联用的临床应用。SA 作为一种天然的植物药，其药理作用正被广泛认知与应用，在临床应用方面和其他药物、治疗手段有着很好的联用效果。在药理作用机制以及临床药物联用方面，SA 还有进一步探索的空间，相信 SA 在临床应用方面可以发挥更大的作用。

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（收稿日期：2021-12-01）