精神分裂症不同阶段的血管内皮生长因子和炎症标记物水平比较

赵小亚, 赵雅琴, 赵义林, 肖文焕, 俞 萍, 朱 庆

(江苏省扬州五台山医院 精神科, 江苏 扬州, 225003)

精神分裂症是一种严重的精神疾病，其病因尚未完全阐明，而炎症指标和神经营养因子异常可能参与该病的发病机制。白细胞对应激条件(如炎症)的生理反应可导致中性粒细胞数量增加和淋巴细胞数量减少，故中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)常被用作炎症指标。除NLR以外，血小板与淋巴细胞比值(PLR)和单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)也可反映炎症状态[1-2]。相关研究[3-5]发现, NLR、MLR和PLR可以预测精神疾病的发展进程。双相障碍患者躁狂期和稳定期的NLR、PLR均较健康人升高[6]。精神分裂症患者中性粒细胞计数和NLR均较健康人升高[7]，但淋巴细胞计数较健康人降低[8]。精神分裂症患者治疗前的中性粒细胞和淋巴细胞计数均可预测治疗效果[8-9]。此外，精神分裂症患者的神经营养因子如血管内皮生长因子(VEGF)水平降低，但关于VEGF在精神分裂症患者不同疾病状态下表达水平的研究尚较少见。本研究比较了精神分裂症患者复发期和缓解期的炎症标记物、VEGF水平的差异，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016—2019年在江苏省扬州五台山医院住院或门诊治疗的精神分裂症患者作为研究对象。纳入标准: 符合美国《精神疾病诊断与统计手册》第5版(DSM-V)中精神分裂症的诊断标准者; 年龄18～60岁者。排除标准: 合并头部外伤史、神经系统疾病、慢性疾病(感染性疾病、高血压、糖尿病、自身免疫性疾病)者; 患有可能导致血液结果异常的系统性疾病(慢性阻塞性肺病、心脏病、血液疾病、恶性肿瘤等)者; 服用可能干扰炎症标记物水平的药物(类固醇、非甾体类抗炎药、抗生素)者。2位有经验的精神科医师在门诊随访期间对患者进行临床检查，并采用阳性和阴性症状量表(PANSS)进行病情评估，从而判断患者疾病状态(缓解或复发)。缓解: PANSS的8个核心条目(妄想、不寻常的思维内容、幻觉、概念紊乱、装相和作态、情感平淡、社会退缩和缺乏自发性)评分均≤3分; 复发: PANSS总分增加>25%, 且持续时间>1周[10]。

本研究最终纳入110例精神分裂症患者，其中95例患者接受非典型抗精神病药物的单药治疗(氯氮平25例、奥氮平18例、利培酮18例、齐拉西酮15例、喹硫平12例和阿立哌唑7例), 15例患者接受抗精神病药物联合治疗。将65例缓解期精神分裂症患者纳入缓解期组，将45例复发期精神分裂症患者纳入复发期组。另选取58位自愿参加本研究的健康受试者纳入对照组，受试者均身体状况良好，肾脏功能、甲状腺功能、肝功能和心电图检查等检查结果正常，本人及一级亲属均无精神障碍史。3组研究对象的一般信息(年龄、性别和受教育时间)相匹配，具有可比性。本研究经扬州五台山医院伦理委员会审核批准，且所有研究对象或其法定监护人参与研究前已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集: 收集3组研究对象的人口统计学资料和临床指标数据，例如年龄、性别、体质量指数(BMI)和吸烟情况，并统计分析精神分裂症患者的发病年龄、家族史和抗精神病药物剂量(换算为氯丙嗪当量)等资料。

1.2.2 炎症标记物水平检测: 检测3组研究对象的白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数和单核细胞计数，并计算NLR、PLR和MLR。

1.2.3 VEGF水平检测: 于上午8: 00—9: 00采集受试者血样至无抗凝剂的试管中，分离血清，分包装密封保存于-80 ℃冰箱待测。根据制造商提供的协议程序，采用酶联免疫吸附法检测VEGF表达情况，所有样本分为2份分别测定，取其测量值的平均值，应用VEGF蛋白标准曲线计算VEGF水平。检测下限值为9 pg/mL, 批内、批间差异分别低于5.1%、6.2%, 样品收集和分析以盲法进行。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 一般资料比较

复发期组45例患者中，男26例、女19例，平均年龄为(31.61±13.44)岁，平均BMI为(23.72±4.63) kg/m2, 吸烟25例; 缓解期组65例患者中，男35例、女30例，平均年龄为(29.34±10.02)岁，平均BMI为(25.04±3.73) kg/m2, 吸烟38例; 对照组58名健康受试者中，男37名、女21名，平均年龄为(31.42±12.03)岁，平均BMI为(24.29±4.28) kg/m2，吸烟32名。3组在性别、年龄、BMI和吸烟方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

复发期组患者平均发病年龄为(23.40±8.60)岁，有家族史者11例; 缓解期组患者平均发病年龄为(25.91±8.70)岁，有家族史者11例。2组患者在发病年龄、家族史方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。复发期组患者平均PANSS总分为(86.63±26.74)分，平均抗精神病药物剂量为(623.79±248.93) mg/d; 缓解期组患者平均PANSS总分为(46.53±16.77)分，平均抗精神病药物剂量为(423.60±138.65) mg/d。2组患者PANSS总分、抗精神病药物剂量比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 炎症标记物、VEGF水平比较

复发期组中性粒细胞、血小板、单核细胞、NLR、PLR和MLR水平均高于对照组，淋巴细胞水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05); 缓解期组MLR、PLR水平高于对照组，中性粒细胞、淋巴细胞水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05); 3组白细胞水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。复发期组患者中性粒细胞、单核细胞、NLR、PLR和MLR水平均高于缓解期组患者，淋巴细胞水平低于缓解期组患者，差异有统计学意义(P<0.05); 复发期组患者血小板水平与缓解期组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。复发期组VEGF水平低于缓解期组、对照组，差异有统计学意义(P<0.05); 缓解期组VEGF水平与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组炎症标记物、血管内皮生长因子水平比较

3 讨 论

研究[11-12]显示，炎症标记物水平异常与各种传染病或自身免疫性疾病有关。中性粒细胞和淋巴细胞可反映机体对全身炎症、创伤和压力的反应，本研究中，2组精神分裂症患者的中性粒细胞、淋巴细胞水平均与对照组有显著差异，且复发期组NLR水平显著高于对照组和缓解期组。国外研究[8, 13]发现，精神分裂症患者的NLR高于对照组，首发缓解期精神分裂症患者的血液淋巴细胞计数较低、中性粒细胞计数较高，且与抗精神病药物治疗(6个月)的应答率降低有关。本研究还发现，精神分裂症复发期患者的MLR、PLR均显著高于对照组，进一步表明患者存在炎症标志物的变化，支持精神分裂症的炎症假说。

本研究中，缓解期组MLR、PLR水平显著高于对照组，中性粒细胞、淋巴细胞水平显著低于对照组。研究[14]发现精神分裂症患者缓解期皮质醇水平显著更高，而皮质醇水平升高可能导致淋巴细胞计数下降。ÖZDIN S等[15]报道，经抗精神病药物治疗后精神症状缓解的患者会伴随炎症指标水平的降低，而与对照组相比，复发患者的炎症指标变化更为显著，支持本研究结论。本研究结果显示，复发期组患者的NLR、PLR、MLR值、中性粒细胞和单核细胞水平显著高于缓解期组患者，表明这些指标的水平会随着症状缓解而降低，提示精神症状与炎症水平相关[16]。精神分裂症患者病情稳定后仍需继续服用抗精神病药物，这可能导致血液细胞数量的变化[17]。本研究结论与多数研究[17-19]提出的抗精神病药物治疗后炎症指标水平降低的结论相似，即治疗后精神分裂症病情缓解可导致炎症反应减轻。

目前，关于精神分裂症患者淋巴细胞计数的研究[8, 17]结果并不一致。本研究中，复发期组和缓解期组患者淋巴细胞水平显著低于对照组，且复发期组淋巴细胞水平显著低于缓解期组，说明即使在缓解期，精神分裂症患者的炎症反应也仍然存在，且淋巴细胞计数下降可能是精神分裂症的特征。精神分裂症是一种慢性精神疾病，患者血清皮质醇水平增加，间接导致淋巴细胞计数减少[14], 且这种炎症状态会持续存在[20]。淋巴细胞在精神分裂症的发病机制中起着重要作用，MILLER B J等[12]发现，首发精神分裂症患者的淋巴细胞计数高于对照组，而复发期和缓解期患者的淋巴细胞计数低于对照组。

VEGF是刺激血管生成和血管发育的信号蛋白，可从内皮细胞和单核细胞中诱导并最终在缺氧的细胞中产生[21-22]。VEGF通过与其特异性受体结合而发挥作用，可保护神经再生和分化，刺激轴突生长[23]。本研究结果显示，复发期组VEGF水平显著低于缓解期组和对照组，而缓解组VEGF水平与对照组无显著差异，提示VEGF可能是反映精神分裂症患者疾病状态的标记物，支持精神分裂症患者神经营养因子水平异常假说。精神分裂症患者血清VEGF水平显著下降，而接受抗精神病药物治疗或电休克治疗的精神分裂症患者血清VEGF水平有所恢复[24-26], 与既往研究[27-29]结论一致。本研究作为一项横断面研究，未对混杂因素进行评估，存在一定局限性，且未确定白细胞亚型对结果评估可能造成的影响，未探讨炎症标记物、VEGF水平与人口统计学资料、临床指标的相关性，也未分析炎症标记物与VEGF的交互作用，故未来还需开展更完善的大样本量多中心研究进一步验证。

综上所述，本研究结果再次验证了精神分裂症的炎症假说和神经营养因子假说。复发期和缓解期精神分裂症患者的MLR、PLR、中性粒细胞和淋巴细胞水平均与健康受试者有显著差异，且这些指标在疾病不同阶段均有显著差异，提示这些炎症标记物可能是精神分裂症的特异性标记物。精神分裂症患者复发期的VEGF水平显著降低，但病情缓解后的VEGF水平与健康人并无显著差异，提示VEGF可能是精神分裂症疾病状态的标记物。