钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂治疗2 型糖尿病患者的临床效果研究

董亚苒 王新芳 佘其美 刘改芬

SGLT2 抑制剂是一种新型口服降糖药,达格列净属于其中的一种,通过抑制SGLT2,减少滤过葡萄糖的重吸收,降低葡萄糖的肾阈值,从而增加尿糖排泄［1］。目前对于评价SGLT2 抑制剂的有效性及安全性的研究较多,除了认可其降糖作用外,对于心血管及肾脏安全性的影响,也得到了心血管科医生和肾内科医生的认可。近期有研究显示［2,3］,SGLT2 抑制剂可降低UA而减少痛风的发生,然而目前国内对于SGLT2 抑制剂影响UA 及电解质的研究较少。本研究选取本门诊收治的2 型糖尿病患者,在原有治疗的基础上加用达格列净治疗,比较加用达格列净前及加药后12、24 周的UA、电解质及一般资料的变化,评估其疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年8 月～2020 年12 月北京市石景山医院门诊收治的39 例2 型糖尿病患者,均符合1999 年WHO 糖尿病诊断标准。其中男30 例,女9 例。排除标准：BMI＜20 kg/m2；3 个月内发生过糖尿病酮症酸中毒的患者；肾小球滤过率(GFR)＜45 ml/(min·1.73 m2)；纳入患者随访期间未加用利尿剂及影响UA排泄药物。本研究经本院伦理委员会批准,所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 所有患者在原降糖方案的基础上加用达格列净治疗,10 mg/次,1次/d,共观察24周,分别在治疗前、治疗后12 周、治疗后24 周各随访1 次。随访时根据患者血糖水平调整除达格列净以外的降糖药物,并测定比较患者治疗前后的体重、腰围、BMI、血 压(SBP、DBP)、UA、电解质(K、Na、Cl)、FBG、T G、T C、H D L-C、L D L-C、G A、H b A 1 c、C R P、HGB、HCT 水平。生化检验采用罗氏COBAS8000 全自动生化分析仪；HbA1c 采用日本东曹G8 糖化血红蛋白分析仪,高效液相法检测；血常规采用希森美康SN9000血液分析仪。GFR=186×血清肌酐(Scr)-1.154×年龄-0.203×(0.742 女性)。

1.3 统计学方法 应用SAS9.4(SAS Institute Inc,Cary,NC)软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差()表示,不符合正态分布的计量资料以［M(QL,QU)］表示。重复测量数据采用单因素重复测量方差分析,根据Mauchly球形检验结果,满足球形假定采用单变量方差分析,不满足球形假定,采用校正结果、多变量方差分析。以治疗前作为参考,比较治疗后12、24 周体重、BMI、血压及血电解质、生化指标的变化,通过 proc glm中repeated语句对变化趋势进行分析。采用双侧检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料 39例2型糖尿病患者年龄(51.3±9.1)岁,糖尿病病程中位数为6(3,14)年。

2.2 患者治疗前后各项指标比较 治疗后12 周,患者体重、BMI、UA、GA、HbA1c 均低于治疗前,Cl、HGB、HCT 高于治疗前；治疗后24 周,患者体重、BMI、UA 均低于治疗前和治疗后12 周,腰围低于治疗前以及治疗后12 周、Cl 高于治疗前,GA、HbA1c均低于治疗前,HCT 低于治疗后12 周,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。SBP、DBP、K、Na、FBG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、CRP、HGB 水平与治疗前、治疗后12周比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 患者治疗前后各项指标比较［,M(QL,QU),n=39］

表1 患者治疗前后各项指标比较［,M(QL,QU),n=39］

注：与治疗前比较,aP＜0.05；与治疗后12 周比较,bP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

2.3 治疗前后各临床指标变化趋势 治疗前-治疗后12 周-治疗后24 周时患者体重、腰围、BMI 呈线性下降趋势(P＜0.05)；HbA1c(一次曲线：P＜0.05；二次曲线：P＜0.05)、GA(一次曲线：P＜0.05；二次曲线：P＜0.05)呈多阶曲线趋势,治疗前-治疗后12 周疗程下降速度较快,治疗后12 周-治疗后24 周疗程下降速度缓慢；Cl(一次曲线：P＜0.05)呈线性增长趋势；UA(一次曲线：P＞0.05；二次曲线：P＞0.05)呈线性下降趋势,但未达到统计学差异；HGB(一次曲线：P＞0.05；二次曲线：P＜0.05)、HCT(一次曲线：P＞0.05；二次曲线：P＜0.05)呈多阶曲线趋势。治疗前-治疗后12 周疗程呈增长趋势,治疗后12 周-治疗后24 周疗程呈缓慢下降趋势。见图1。

图1 治疗前以及治疗后12、24 周HbA1c、GA、腰围、BMI、UA、Cl、HGB 和HCT 的变化趋势

3 讨论

多项研究均表明,无论对于合并动脉硬化性心血管疾病(ASCVD)或心血管高风险因素的2 型糖尿病患者,SGLT2 抑制剂具有非常明确的改善心血管结局的作用,其中对于心力衰竭的改善尤为突出,同时一致地显示出对肾脏的保护作用［4-6］,得到了广大心内科及肾内科医生的认可。

本研究发现加用达格列净治疗后12、24周,体重、BMI、腰围均表现为持续性的下降,甚至治疗后24 周的下降幅度超过治疗后12 周；GA 及HbA1c 在治疗后12 周内表现为明显下降,治疗后12～24 周未再出现明显变化。提示达格列净有明确的降低患者体重及腰围的作用,而且随着用药时间的延长,虽然降糖效果达到了稳定,但是其减重效果是持续的。

关于电解质的变化,在多项研究中结论不一致,有研究［7］发现K 升高,亦有研究［8］发现K 降低。在本研究中,Cl 在加用达格列净治疗后12、24 周均表现为明显升高,而K、Na 未发现明显变化。Cl 的升高是否与达格列净的渗透性利尿,血液浓缩有关,应进一步规范患者饮食,尤其食盐的摄入,并扩大样本量检查以明确。

有文献报道应用达格列净后出现HGB 及HCT 的升高［8］,本研究亦发现HGB、HCT 在加用达格列净治疗后12 周均表现为明显升高,而治疗后12～24 周呈下降趋势。提示加用达格列净治疗后,血电解质及血容量的改变多发生在治疗后12 周内。有文献报道［9-11］,2 型糖尿病患者加用SGLT2 抑制剂后可降低血压、尿微量白蛋白、调节血脂。本研究中虽看到血压、尿微量白蛋白及血脂的轻度下降,但差异无统计学意义(P＞0.05)。可能与样本量较少,且患者为门诊治疗,检查不标准有关,需进一步扩大样本,规范检查仪器及检查方法以明确。

UA 升高是心脑血管疾病独立的危险因素,越来越多的数据显示,SGLT2 抑制剂可降低UA 的水平。其机制：①SGLT2 抑制剂通过GLUT-9 亚型2 增加UA 排泄、抑制UA 重吸收；②SGLT2 抑制剂通过降低血清胰岛素浓度,减少尿酸盐转运蛋白1(URAT1)对UA 的重吸收［12,13］。本研究发现,加用达格列净治疗后12 周,UA 较治疗前有明显下降；治疗后12～24周虽仍呈下降趋势,但差异无统计学意义(P＞0.05)。提示应用SGLT2 抑制剂后,UA 的下降主要出现在治疗后的前12 周内,与文献报道的一致［14］。

综上所述,本研究旨在观察SGLT2 抑制剂对UA及电解质等一般临床资料的影响,初步发现SGLT2 抑制剂可以在降血糖的同时,降低体重、腰围、UA；但是会同时增加Cl、HGB、HCT,尤其在用药的初期。建议有减重需求的糖尿病患者可选择达格列净,同时在临床应用此类药物时,除了关注其降血糖、减重、降UA、心肾保护的作用外,还要注意其对电解质、HGB及HCT 的影响,嘱咐患者每天多饮水,避免其因渗透性利尿、排水增多而造成的血液浓缩。