高频rTMS与iTBS对单侧大脑半球卒中后吞咽障碍者吞咽功能电生理指标的影响*

成家雯，王先斌，吴霜***

(1.贵州医科大学附属医院 康复医学科，贵州 贵阳 550004；2.贵州医科大学 临床医学院，贵州 贵阳 550004)

吞咽困难是脑卒中后常见的一种严重并发症，发病率约30%～70%，而吞咽困难所致的脱水、营养不良、吸入性肺炎与临床患者死亡率增加密不可分[1-2]。目前针对脑卒中后吞咽障碍，临床上常用的治疗方法可分为常规吞咽训练和摄食训练，但这些方法起效较慢，且依赖大量人力物力，取得的临床疗效往往有限[3]。经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是利用磁场在大脑皮层产生感应电流、从而改变大脑皮层兴奋性，以达到治疗效果的一种无创刺激技术，具有易操作、治疗副反应少及相对安全等优点，现已逐渐用于临床多个方面[4]。TMS临床治疗的模式包括重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)、Theta爆发式经颅磁刺激(theta burst stimulation，TBS)及成对关联刺激[5]。rTMS是一种连续、重复及有规律的刺激模式，利用交变磁场最终产生感应电流、激活邻近神经组织、进而改变大脑内的生理过程；也可在脑功能区的神经元之间产生环形感应电流，通过突触间的长时程调节、改变神经元的电生理活动，引起大脑功能的暂时兴奋或抑制[3]；或增加周围神经细胞对葡萄糖的摄取能力，改善病灶部位的局部血流情况，提高脑代谢水平，从而改善神经功能缺损症状[3,6]。TBS是在rTMS的基础上加入了丛状节律式刺激，通过调节突触上各受体(如谷氨酸受体、N-甲基-D-天冬氨酸受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体等)的活性，改变Ca2+的内流，从而产生长时程增强或长时程抑制，达到兴奋或抑制皮层的作用[7-8]；同时，TBS也可能通过改变钙结合蛋白、小白蛋白、谷氨酸脱羧酶、即刻早期基因蛋白等的表达水平，影响皮层突触间的连接，而达到治疗作用[9-10]；因其相较于rTMS的多种优点，2005年后被广泛应用于脑卒中后神经系统疾病的康复治疗[11]。一般认为，低频rTMS(≤1 Hz)和连续性TBS(continuous theta burst stimulation,cTBS)抑制皮质的兴奋性，高频rTMS(≥5 Hz)和间歇性TBS(intermittent theta burst stimulation,iTBS)使皮层兴奋性增高[5]。目前关于rTMS与iTBS治疗单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍疗效观察的研究较少，因此本研究旨在采用10 Hz rTMS或iTBS对患者健侧舌骨上肌群皮质代表区进行刺激，以比较两种方式的疗效差异，为临床治疗方案的选择提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2020年9月—2021年12月收治的单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者作为研究对象，纳入标准：(1)符合1995年第四届全国脑血管病学术会议制订的脑卒中诊断要点[12]，经电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查证实为首发单侧大脑半球脑梗死或脑出血；(2)病情平稳，意识清楚，简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)评分≥27分[13]；(3)年龄35～75岁；(4)病程<6个月；(5)入院评估功能性经口摄食分级(functional oral intake scale，FOIS)为1～6级者[14]；(6)经视频透视吞咽检查(video fluoroscopic swallowing study，VFSS)确认存在吞咽障碍者；(7)患者及家属愿意接受经颅磁刺激治疗，并签订知情同意书。排除标准：(1)有心肺等重要脏器的功能衰竭及病情严重危及生命者；(2)有严重感觉性失语、精神症状，MMSE评分<27分[13]；(3)颅脑外伤或存在头颈部肿瘤、帕金森等其他可能影响吞咽功能的疾病；(4)体内植入心脏起搏器或其他金属物、有颅骨缺损者；(5)有癫痫病史。共纳入单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者30例，随机均分为对照组、iTBS组及rTMS组，3组患者的一般资料见表1。

1.2 治疗方法

1.2.1对照组治疗方案 3组患者采用常规吞咽康复训练方法进行干预治疗，包括间接吞咽训练(颈部控制训练、呼吸训练、唇部、舌体及面部的肌力训练、冰刺激训练、气道保护训练)和直接摄食吞咽训练，训练30 min/d、6 d/周，连续2周[15]。对照组患者不做磁刺激治疗。

1.2.2iTBS组及rTMS组治疗方案 2个治疗组患者分别采用10 Hz rTMS或iTBS刺激健侧舌骨上肌群皮质代表区，再进行对照组患者同样的常规吞咽康复训练方法治疗30 min、1次/d、6 d/周，连续2周。(1)TMS前准备及设备：根据患者影像学报告确定受损半球，取舒适坐位，固定头部，选取合适的定位帽，脱脂棉球蘸取75%酒精擦拭，清除皮肤表面油脂、降低电阻、增加表面电极与皮肤导电性；磁刺激仪器系武汉依瑞德医疗设备公司生产的CCY-I型磁刺激仪，用八字形线圈进行刺激，其单线圈直径为7 cm;(2)TMS刺激部位和强度的确定：记录电极置于健侧半球对侧的拇短展肌肌腹，参考电极位于距离记录电极2 cm的肌腹处，地极位于同侧前臂远端，嘱患者放松后，开始测量患者的运动阈值；将磁刺激线圈置于健侧大脑半球运动皮质，线圈与头皮相切并紧密接触；以最大输出强度的30%开始单脉冲刺激，刺激强度以5%逐步增加，至出现明显的拇指外展动作，随后以该强度在此部位周围轻微移动线圈；拇短展肌最大运动刺激部位为出现最短潜伏期和最大波幅的运动诱发电位(motor evoked potentials，MEP)的位置；固定线圈，逐步减小刺激强度，患者的静息运动阈值(rest motor threshold，RMT)为连续10次刺激中至少5次诱发出≥50 μV MEP的刺激强度；记录电极置于健侧半球对侧的舌骨上肌群处，参考电极置于记录电极外侧2 cm处，地极置于前臂远端；将线圈向外侧移动4～6 cm，以100%RMT进行单次脉冲刺激，并在该区域内轻微移动，连续刺激后诱发的MEP波幅最大的部位即为舌骨上肌群的最佳刺激部位[16];(3)刺激部位：均为患者健侧舌骨上肌群皮质代表区，rTMS组患者的刺激频率10 Hz、刺激强度100%RMT、刺激时间1 s、间歇时间9 s、共600脉冲；iTBS组患者的丛内刺激频率50 Hz、丛间刺激频率5 Hz、刺激强度为90%RMT、刺激时间2 s，间歇时间8 s、共600脉冲。本研究磁刺激方案的选择均符合rTMS应用安全指南[17]。

1.3 观察指标

1.3.1一般资料的收集 记录3组患者的一般资料，包括年龄、性别、病程、病变性质、病变部位及FOIS评分。

1.3.2吞咽功能指标 3组患者均分别于治疗前和治疗2周时评估以下指标。(1)表面肌电图(surface electromyography，sEMG)检查：采用英国产的VitalStim®Plus吞咽障碍评估及治疗系统(北京承康基业医用设备有限公司)采集患者双侧舌骨上肌群的表面肌电；取舒适坐位，两记录电极置于双侧舌骨上肌群，参考电极置于距离记录电极2 cm处；头部固定，待基线平稳后嘱患者按指令进行空吞咽，重复测量5次，由仪器自带的软件进行结果分析，记录其5次吞咽时程和最大波幅的平均值;(2)渗透-误吸量表(penetration-aspiration scale，PAS)：根据食物误吸进入气道的程度和自主清除误吸物的能力大小进行评分，评分越高则误吸越严重，1分为食物未进入气道；2分为食物进入气道，存留在声带以上，并被清除出气道；3分为食物进入气道，存留在声带以上，未被清除出气道；4分为食物进入气道，附着在声带，并被清除出气道；5分为食物进入气道，附着在声带，未被清除出气道；6分为食物进入达气道声带以下，但可被清除出气道或清除入喉部；7分为食物进入达气道声带以下，虽用力亦不能清除出气管；8分为食物进入气道声带以下且无法自主清除[18];(3)舌骨上抬和前移运动速度：给予每位患者花蜜状的吞咽物质5 mL[由碘佛醇和奥特顺咽增稠剂调制而成，黏度272～343 (mPa· s)]，用像机记录侧位下VFSS检查的吞咽全过程；截取舌骨从吞咽起始到运动至最大位移时的图像，并用Image J分析，分别计算舌骨上抬和前移的运动速度。

1.3.3患侧舌骨上肌群MEP波幅 3组患者均分别于治疗前和治疗2周时检测患侧舌骨上肌群MEP波幅。以120%RMT的单个磁刺激脉冲刺激患侧大脑舌骨上肌群皮质代表区[6]，并保存相应体表投影区的肌电图波形，选取10条重复性最好的MEP波形，记录其波幅，取平均值。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

3组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者治疗前性别、年龄及病程等一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 各组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者的一般资料Tab.1 General data of patients with dysphagia after unilateral stroke in each group

2.2 吞咽时程和最大波幅

治疗2周时，3组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者sEMG吞咽时程均较治疗前缩短，而最大波幅较治疗前增高，差异均有统计学意义(P<0.05)；3组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者治疗前吞咽时程、最大波幅比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2周时rTMS组和iTBS组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者吞咽时程较对照组缩短、最大波幅较对照组增高(P<0.05)，iTBS组与rTMS组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者吞咽时程和最大波幅比较、差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 各组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者治疗前后的吞咽时程和最大波幅Tab.2 Swallowing time and maximum amplitude before and after treatment among patients with dysphagia after unilateral stroke in each

2.3 PAS评分

治疗2周时，3组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者PAS评分均低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；3组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者治疗前PAS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；rTMS组和iTBS组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者治疗2周时PAS评分均低于对照组(P<0.05)，但rTMS组和iTBS组PAS评分比较、差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 各组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者治疗前后的PAS评分Tab.3 PAS scores before and after treatment among patients with dysphagia after unilateral

2.4 舌骨上抬和前移运动速度

治疗2周时，3组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者舌骨上抬和前移运动速度均较治疗前增快，差异均有统计学意义(P<0.05)；3组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者治疗前舌骨上抬和前移运动速度比较，差异无统计学意义(P>0.05)；rTMS组和iTBS组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者治疗2周时舌骨上抬和前移运动速度较对照组增快(P<0.05)，但rTMS组和iTBS组舌骨上抬和前移运动速度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 各组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者治疗前后舌骨上抬运动速度和舌骨前移运动速度Tab.4 Superior and anterior excursion velocity of hyoid bone before and after treatment among patients with dysphagia after unilateral stroke in each

2.5 患侧MEP波幅

治疗2周时，3组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者患侧MEP波幅与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者治疗前或治疗2周时患侧MEP波幅比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 各组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者治疗前后的患侧MEP波幅Tab.5 MEP amplitude of ipsilesional hemispheres before and after treatment among patients with dysphagia after unilateral stroke in each

3 讨论

通常认为，正常情况下两侧大脑半球间是相互竞争抑制的，从而平衡双侧大脑半球间皮层的兴奋性[19]。当单侧大脑半球脑大脑半球卒中后，患侧大脑半球兴奋性降低，健侧半球兴奋性增高，半球间的平衡被打破，同时兴奋性增高的健侧半球会进一步抑制患侧半球的兴奋性，而加重患者的功能障碍[19]。因此卒中后患者功能障碍的恢复似乎有赖于大脑半球间兴奋性重新达到平衡，确有相关研究证实该观点，如Unluer等[20]及Tarameshlu等[21]研究均表明采用1 Hz rTMS抑制健侧舌骨下肌群皮质代表区的兴奋性后，患者的吞咽功能、生活质量得到了提升；Park等[22]研究也提示高频rTMS兴奋患侧也能改善卒中后患者的吞咽功能。MEP是用来评估皮质脊髓(或皮质核束)至锥体束的传导性，进而评估大脑皮层的神经功能的指标之一[23]。但本研究中，3组单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍患者患侧MEP治疗前后组内比较及治疗后组间比较均未有改善，提示似乎患者吞咽功能的改善并没有依赖于患侧半球的神经功能重塑。1997年，Hamdy等[24]研究表明与单侧大脑半球脑大脑半球卒中后无吞咽困难患者相比，伴有吞咽障碍的患者的健侧半球吞咽皮质代表区明显减小；Hamdy等[25]研究进一步提出，单侧大脑半球脑半球卒中后吞咽功能的恢复似乎取决于健侧半球的代偿能力，而不是患侧半球功能的重塑；Di等[19]也提出“半球间抑制模型”似乎过于简单，并不能完全解释脑功能的恢复机制，似乎“功能代偿”更能很好地解释单侧大脑半球脑半球卒中后吞咽功能的恢复机制。

本研究中，3组患者经治疗后经评估吞咽功能指标均明显改善，即上述3种治疗方案均能改善单侧大脑半球脑卒中后患者的吞咽功能，且rTMS组和iTBS组患者吞咽功能指标的改善程度均较对照组明显，表明10 Hz rTMS和iTBS对于促进单侧大脑半球脑卒中后吞咽功能的恢复更为有效。张祎辰等[26]观察了高频和低频rTMS对于卒中后吞咽功能影响，显示相较于低频rTMS刺激，健侧舌骨上肌群皮质代表区的高频rTMS能更有效地改善患者吞咽功能；Park等[27]和Jefferson等[28]的研究也证实，健侧或未受损半球的高频rTMS同样能促进吞咽功能的恢复；同时Lin等[29]和Michou等[30]研究中以未受损半球为靶点进行高频rTMS或iTBS刺激健康人，逆转了先前由虚拟病灶产生的抑制效应。但本研究中rTMS组和iTBS组患者的组间比较未发现明显差异。类似的，刘子财等[31]研究也显示作用于小脑的10 Hz rTMS和iTBS也可改善卒中后吞咽障碍，但iTBS和rTMS患者间的疗效也未见差异。关于本研究中rTMS组和iTBS组组间比较无差异，其可能原因有：没有对患者进行随访，10 Hz rTMS和iTBS的长期疗效是否存在差异，这仍需进一步的研究；本研究的吞咽功能评估指标多体现的是咽期的情况，没有体现出口腔期的情况，故后面的研究可增加该方面的评估指标。

因此，本研究结果显示，10 Hz rTMS和iTBS结合常规康复训练及常规康复治疗都可以促进单侧大脑半球脑卒中后患者吞咽功能的恢复，且rTMS组和iTBS组患者较对照组的吞咽功能改善更为明显，而10Hz rTMS和iTBS两种治疗方法间疗效未见差异。但有研究发现，相较于rTMS，iTBS以更少的脉冲数(600～1200脉冲对比1200脉冲以上)、更短的治疗时间(20～190 s对比20 min)和更小的刺激强度(40%～80%MT对比90%～130%MT)，不但可以避免线圈过热现象，同时可以取得与rTMS相似的治疗疗效，甚至可以产生更持久的皮层兴奋性(20～30 min对比30～60 min)[32]。Cosentino等[33]研究已表明，iTBS具有较长的延时效应，可长达3个月。故在临床中应用iTBS治疗单侧大脑半球脑卒中后吞咽障碍可以节省患者治疗时间，减少不良反应，从而提高治疗效率。

综上所述，本研究结果表明，采用10 Hz rTMS或iTBS刺激健侧舌骨上肌群皮质代表区均是促进单侧大脑半球脑半球卒中后吞咽功能改善的有效手段，其可能的机制为健侧大脑半球的“功能代偿”作用，因此在临床上两种治疗方案都可以选择，但是基于iTBS相较于rTMS的优点，可考虑首选iTBS治疗方案。本研究也存在不足之处：纳入的样本量偏少；没有纳入脑干病变患者，进一步探讨分析两种刺激模式对不同病变部位的治疗效果的差异；观察的时间较短，没有进行长期随访，进一步明确两种刺激模式的长期疗效。为此，在今后的研究中，可考虑增加样本量，进行多中心合作，并结合多种观察手段(如近红外、影像学等)了解大脑皮层兴奋的改变，从而得出更为客观、准确及真实的研究结果，进一步阐明卒中后吞咽功能恢复的可能机制。