中性粒细胞/淋巴细胞比值变化对急性缺血性脑卒中患者阿替普酶静脉溶栓后预后的影响

何明伍，贺海涛

(渑池县人民医院 神经内科，河南 三门峡 472400)

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)为常见的心脑血管急危重症，占所有脑卒中类型的43%～79%，威胁患者人身健康[1]。现阶段，AIS发病4.5 h内进行阿替普酶静脉溶栓，可有效促进AIS患者血管再通，促进病情恢复[2]。临床研究显示，中性粒细胞等炎症介质可导致神经功能损伤、脑细胞衰亡，参与动脉粥样硬化，在AIS发生、进展中具有重要作用；淋巴细胞参与炎症损伤修复，淋巴细胞计数水平降低与神经功能受损加剧相关[3]。此外，预后不良的AIS患者淋巴细胞水平下降，中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)对小细胞肺癌、急性冠状动脉综合征的预后具有预测价值[4-5]。因此，本研究旨在探讨NLR水平变化对AIS患者阿替普酶静脉溶栓后预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月至2021年2月渑池县人民医院收治的117例AIS患者。其中，男61例，女56例，年龄50～76(62.45±5.93)岁。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1纳入标准 (1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]中AIS的诊断标准；(2)经MRI或CT影像学确诊；(3)发病4.5 h内行阿替普酶静脉溶栓；(4)近3个月未接受免疫抑制剂、抗凝药物等相关治疗；(5)预期生存期>3个月。

1.2.2排除标准 (1)无法明确发病时间；(2)存在严重肝、肾等重要器官功能障碍；(3)对本研究治疗方法不耐受；(4)近1个月有感染性疾病史；(5)伴有凝血功能障碍；(6)存在精神、认知功能异常；(7)伴有恶性肿瘤。

1.3 阿替普酶静脉溶栓给予控制血糖、抗血小板凝聚等常规措施，采用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注册证号S20160054)静脉溶栓，剂量0.9 mg·kg-1。静脉推注10%阿替普酶(1 min内)，再将剩余90%阿替普酶静脉滴注60 min。

1.4 临床资料收集AIS患者的年龄、性别、是否合并高脂血症、发病至阿替普酶静脉溶栓时间、是否合并高血压、入院时舒张压、体质量指数、入院时收缩压等临床资料。于阿替普酶静脉溶栓前、溶栓后1 d、溶栓后7 d采集4 mL外周静脉血，采用全自动血细胞分析仪(型号为迈瑞BC5390)检测外周血淋巴细胞、中性粒细胞，计算NLR。于阿替普酶静脉溶栓前、溶栓后1 d、溶栓后7 d评估神经功能[美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)]，计分0～42分，分值越高表示神经功能缺损越严重。

1.5 预后评估于静脉溶栓后7 d采用改良Rankin量表(modify Rankin scale，MRS)评估AIS患者的预后，总分6分，3～6分为预后不良，0～2分为预后良好。将AIS患者分为预后不良组(45例)和预后良好组(72例)。

1.6 观察指标(1)对比两组年龄、性别、是否合并高脂血症、发病至阿替普酶静脉溶栓时间、是否合并高血压、入院时舒张压、体质量指数、入院时收缩压等临床资料。(2)对比两组中性粒细胞、淋巴细胞、NLR及NIHSS评分。(3)分析中性粒细胞、淋巴细胞、NLR、NIHSS评分与mRS评分的相关性。(4)分析NLR水平变化对AIS患者预后不良的预测价值。

2 结果

2.1 一般资料两组年龄、性别、体质量指数、发病至阿替普酶静脉溶栓时间、入院时舒张压、入院时收缩压、是否合并高血压、是否合并高脂血症比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床资料对比

2.2 中性粒细胞、淋巴细胞、NLR及NIHSS评分溶栓前，两组中性粒细胞、淋巴细胞、NLR及NIHSS评分对比，差异无统计学意义(P>0.05)；溶栓后1、7 d，预后不良组中性粒细胞、NLR及NIHSS评分均高于预后良好组，淋巴细胞低于预后良好组(P<0.05)。见表2。

表2 两组中性粒细胞、淋巴细胞、NLR及NIHSS 评分对比

2.3 中性粒细胞、淋巴细胞、NLR、NIHSS评分与mRS评分的相关性阿替普酶静脉溶栓后1、7 d 中性粒细胞、NLR、NIHSS评分与mRS评分呈正相关，阿替普酶静脉溶栓后1、7 d淋巴细胞与mRS评分呈负相关(P<0.05)。见表3。

表3 中性粒细胞、淋巴细胞、NLR、NIHSS评分与mRS 评分的相关性

2.4 NLR水平变化对预后不良的预测价值阿替普酶静脉溶栓前、溶栓后1 d、溶栓后7 d的NLR对应的AUC分别为0.773、0.792、0.892。阿替普酶静脉溶栓后7 d NLR预测AIS患者预后不良的敏感度、特异度较溶栓前、溶栓后1 d的对应值高(P<0.05)。见表4。

表4 NLR水平变化对AIS患者预后不良的预测价值

3 讨论

AIS患者中15%～30%留有终身残疾，20%的AIS幸存者需要他人照顾，影响患者的生活质量[7]。AIS发病后，炎症反应可引发局部血管炎症损伤，造成炎症细胞侵入脑组织，引发中枢神经系统炎症损伤，进一步加剧AIS病情。现阶段，阿替普酶静脉溶栓是治疗AIS的重要方式，有利于患者预后改善，但临床仍缺少预后评估的有效生物学指标。

本研究结果显示，静脉溶栓后1、7 d预后不良组中性粒细胞、NLR及NIHSS评分均高于预后良好组，淋巴细胞低于预后良好组。陈小进等[8]研究显示，治疗前NIHSS评分是静脉溶栓后预后不良的相关因素，与本研究部分结果相似。AIS发病脑损伤后，中性粒细胞作为免疫细胞具有双向作用，是抑制炎症因子进入脑组织的首道保护屏障，可修复炎症受损局部脑组织，改善神经可塑性，参与血管、神经新生过程；中性粒细胞聚集可通过释放活性氧加重血脑屏障炎症损伤，具有神经毒性作用[9]。淋巴细胞作为脑组织保护性调节剂，有利于缩小梗死体积，促进AIS病情恢复；淋巴细胞参与多种炎症反应，促进脑组织炎症损伤修复、神经功能缺损改善。本研究还发现，阿替普酶静脉溶栓后1、7 d 中性粒细胞、NLR、NIHSS评分与mRS评分呈正相关，静脉溶栓后1、7 d淋巴细胞与mRS评分呈负相关。这提示中性粒细胞向梗死区浸润程度与AIS患者mRS评分联系密切。淋巴细胞、中性粒细胞是体现全身性炎症反应程度的重要指标，NLR可反映淋巴细胞、中性粒细胞之间平衡性[10]。AIS发生、进展过程中，内源性皮质类固醇激素短时间内大量进入血液，造成外周血淋巴细胞核衰亡，进一步导致淋巴细胞计数减少[11]。AIS发生后30 s至数小时，外周血中性粒细胞开始浸润受损脑组织，AIS发生后24～72 h，中心梗死局部坏死组织介导免疫细胞，促进炎症因子分泌，脑组织内中性粒细胞侵入达高峰，造成血流屏障受损[12]。有研究发现，中性粒细胞可通过分泌小分子物质，参与胞外杀菌网络形成，激活补体并释放血小板、蛋白酶等细胞内容物相互作用，促使血栓形成，进一步加剧AIS病情进展[13]。本研究中阿替普酶静脉溶栓后7 d NLR预测AIS患者预后不良的敏感度为80.00%，特异度为83.33%。经分析，原因可能在于中性粒细胞可促进炎症介质释放，引发炎症瀑布级联反应，进一步产生活性氧及多种酶类，相关酶类可促使过氧化氢、氧自由基等调节细胞外基质分界，损伤血脑屏障，加剧出血性转化，加大梗死面积[14-15]。AIS患者发病后机体炎症反应加剧，淋巴细胞、中性粒细胞水平失衡，加重脑损伤程度；NLR水平变化可反映AIS脑损伤严重程度，评估阿替普酶静脉溶栓患者预后。

综上所述，NLR水平与AIS患者阿替普酶静脉溶栓后mRS评分呈正相关。临床监测NLR水平变化对病情评估、治疗方案的制定具有现实指导意义，有利于改善AIS患者的预后。