子痫前期患者血清血管内皮生长因子、25-羟维生素D水平与胎儿生长受限的相关性

张玉玲，齐朋伟

(洛阳市妇幼保健院 产科，河南 洛阳 471000)

子痫前期可导致多种不良妊娠结局，如早产、胎儿宫内窘迫、胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)等，其中FGR最为多见。FGR的发生可导致新生儿窒息、高胆红素血症、脑瘫、认知障碍等远近期并发症，严重危害新生儿的生长发育安全[1]。因此，如何有效降低子痫前期患者FGR的发生风险至关重要。血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可促进血管通透性增加，在内皮细胞迁移、增殖、血管形成中具有重要作用，可增加子宫血流量，促进胎盘生长[2]。25-羟维生素D(25-hydroxy vitamin D，25-OH-D)是维生素D在体内的主要存在方式，可调节机体钙磷代谢、促进细胞生长发育，25-OH-D参与了胎盘生长发育过程[3]。由此，推测血清VEGF、25-OH-D水平在FGR的发生发展过程中发挥一定作用。鉴于此，本研究旨在分析子痫前期患者血清VEGF、25-OH-D水平与FGR的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年9月至2021年6月在洛阳市妇幼保健院建档并定期产检的260例子痫前期患者作为研究对象。(1)纳入标准：①符合子痫前期的诊断标准[4]，且经现病史、临床表现、血压[收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]、24小时尿蛋白定量(24小时尿蛋白≥0.3 g，或随机尿蛋白/肌酐≥0.3，或随机尿蛋白阳性)等综合检查确诊；②单胎妊娠；③患者认知功能正常，可配合研究开展；④精神正常；⑤肝肾等器官功能正常。(2)排除标准：①合并其他类型的妊娠合并症；②合并恶性肿瘤；③存在感染性或传染性疾病；④患者染色体异常、有放射性物质接触史或营养不良；⑤自身免疫系统疾病或血液系统疾病。260例患者中经产妇119 例，初产妇141 例；年龄23～37(30.55±4.28)岁；孕周35～40(37.52±1.17)周；确诊时收缩压140～157(148.77±5.39)mmHg；体质量50～76(63.18±6.44)kg。患者及其家属均自愿签署知情同意书。

1.2 评估方法

1.2.1血清VEGF、25-OH-D水平测定 患者均在初次确诊为子痫前期时，采集空腹肘静脉血4 mL，以4 000 r·min-1速率离心10 min后取血清，离心半径15 cm。采用酶联免疫吸附法测定血清VEGF水平，采用电化学免疫分析法测定血清25-OH-D水平。血清VEGF试剂盒购自上海船夫生物科技有限公司，血清25-OH-D试剂盒购自上海涵飞医疗器械有限公司。

1.2.2FGR判定 FGR判断标准：核实患者孕周，评估胎龄，在孕周、胎龄无误情况下，宫高低于标准值第3或第10百分位、孕晚期患者每周体质量增加<0.5 kg或无增长，超声估测胎儿体质量或腹围<第10百分位的同孕龄胎儿[5]。

2 结果

2.1 FGR发生情况260例子痫前期患者中，共有62例患者发生FGR，发生率为23.85%。

2.2 基线资料发生组年龄、孕周、确诊时收缩压、体质量与未发生组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。未发生组经产妇91例(45.96%)，初产妇107例(54.04%)；发生组经产妇28例(45.16%)，初产妇34例(54.84%)。两组产妇类型比较，差异无统计学意义(χ2=0.012，P=0.912)。

表1 发生组与未发生组基线资料比较

2.3 血清VEGF、25-OH-D水平发生组血清VEGF、25-OH-D水平低于未发生组(P<0.05)。见表2。

表2 发生组与未发生组血清VEGF、25-OH-D 水平比较

2.4 血清VEGF、25-OH-D水平与FGR的关系经点二列相关性分析结果显示，子痫前期患者血清VEGF、25-OH-D水平与FGR呈负相关(r=-0.604、-0.687，P<0.001)。

2.5 血清VEGF、25-OH-D水平对FGR的预测价值将子痫前期患者FGR发生情况作为状态变量(发生=1，未发生=0)，将血清VEGF、25-OH-D水平作为检验变量，绘制ROC曲线，结果显示，血清VEGF、25-OH-D水平单独及联合预测子痫前期患者发生FGR的AUC均>0.7，预测价值较好。当血清VEGF达到最佳阈值6.305 ng·L-1、25-OH-D达到最佳阈值76.905 nmol·L-1时，可获取最佳评估参数。见表3。

表3 血清VEGF、25-OH-D水平对子痫前期患者发生FGR的预测价值

3 讨论

子痫前期患者的病情可呈持续性进展，且易引发多种并发症，其中FGR较常见。FGR的诱发因素与母体、胎盘、胎儿等有关，可增加新生儿低钙血症、红细胞增多症等近期并发症及脑瘫、高血压、冠心病、糖尿病等远期并发症的发生风险，且在诊断后缺乏有效的治疗方式，严重影响新生儿的生存质量。王影等[6]研究结果显示，子痫前期患者并发FGR的风险较高。本研究中子痫前期患者FGR的发生率为23.85%，提示子痫前期患者发生FGR的风险较高，与上述研究结果[6]相似。因此，如何有效降低子痫前期患者FGR发生风险具有重要的临床意义。

血清VEGF可促进内皮细胞增生，诱导血管形成[7]。本研究结果显示，血清VEGF水平较低的子痫前期患者更易并发FGR。FGR的发生与子宫-胎盘灌注不足致使胎盘功能异常、胎儿营养不良有关。血管生成因子在胎盘的正常生长发育过程中发挥重要作用。VEGF可与血管内皮细胞上的VEGF受体结合，并激活磷酸转移来刺激细胞应答，促进新生血管形成，从而保障胎盘组织供血、供氧充足。因此，血清VEGF水平降低会增加胎盘血管发育障碍，降低胎盘供血、供氧量，进而影响母胎盘功能，影响胎盘输送、摄取营养物质的能力，致使胎儿营养不良，从而增加FGR发生风险[8]。VEGF可结合细胞膜受体，从而调节血管生长。VEGF在胎盘滋养层细胞、血管内皮细胞中水平较高。血清VEGF水平降低，可损伤血管内皮细胞。血管内皮细胞可在一定程度上维持子宫血流动力。当血管内皮细胞损伤时，可能会导致患者出现全身小动脉痉挛情况，降低滋养细胞中侵入分子的表达水平，致使胎盘出现缺血缺氧性损伤，这可能会诱发或加重机体炎症反应，致使大量炎症因子释放，而大量炎症因子会浸润胎盘，诱发胎盘绒毛间质血管充血水肿，缩小物质交换面积，导致细胞出现缺氧、缺血性坏死、凋亡，进而导致胎盘功能减退，从而增加FGR发生风险[9]。

VEGF在滋养层细胞、内皮细胞中发挥作用，以刺激血管新生并维持滋养细胞的正常功能，重塑子宫螺旋动脉，使其从低排高阻转变为高排低阻状态，进而利于子宫-胎盘血液循环的建立。血清VEGF水平降低会促进滋养细胞增殖、分化，影响滋养细胞侵入功能，致使螺旋小动脉出现生理变化，进而影响胎盘血管形成，减少胎盘血流量，降低胎盘血管内皮细胞功能，从而破坏小血管正常状态的功能，进而加重胎盘供血不足情况，影响胎儿营养摄入及转运，增加FGR发生风险。

血清25-OH-D是维生素D在机体内的主要存在形式，维生素D在肝脏中经羟基化作用转化为25-OH-D后，在肾脏中转换为具有活性的1，25-二羟基维生素D。血清25-OH-D水平可反映机体维生素D的储存水平[10]。本研究中血清25-OH-D水平较低的子痫前期患者的FGR发生风险较高。25-OH-D可与维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)结合来调节机体钙磷代谢、细胞功能，并调节配体结合来激活或抑制其靶基因表达，从而反映代谢环境的变化，在基因的转录与非转录过程中具有介导作用。血清25-OH-D水平降低，会导致机体内钙离子水平降低，影响离子通道的转运功能，减弱血管舒张功能，增加血管压力，从而导致患者出现子痫前期样改变，影响子宫-胎盘血液循环的建立，致使胎盘血供不足，胎盘滋养细胞出现缺氧缺血性坏死，降低胎盘功能，增加FGR发生风险[11]。子痫前期患者血清25-OH-D水平降低，可能会激活肾素-血管紧张素系统，增加血管阻力，降低血管内皮细胞功能，致使血压升高。这可能会损伤血管内皮细胞，致使子宫血流动力降低，胎盘出现缺血、缺氧情况，且血管内皮细胞损伤会诱发或加重机体炎症反应，诱发胎盘绒毛间质血管充血水肿，细胞因缺氧、缺血性出现凋亡，从而增加FGR发生风险[12]。

血清25-OH-D可通过mVDR介导来发挥快速非基因效应，从而调节内皮细胞迁移。当血清25-OH-D水平降低时，会影响内皮细胞迁移速率，这可能会影响血管生成、胚胎发育等以及诱发机体炎症反应，进而损伤胎盘滋养层细胞，增加FGR发生风险。此外，25-OH-D在细胞增殖、分化、凋亡等过程中发挥重要作用，其血清水平降低可能会导致滋养层细胞过早分化、凋亡，致使胎盘功能障碍，进而影响胎盘对营养物质的转运及摄取能力，增加FGR发生风险。本研究中子痫前期患者血清VEGF、25-OH-D水平与FGR发生风险呈负相关，且血清VEGF、25-OH-D水平对子痫前期患者FGR发生的预测价值较好。临床可通过检测子痫前期患者血清VEGF、25-OH-D水平来预测FGR发生情况，并通过调控二者表达水平来指导临床治疗，以降低子痫前期患者FGR发生风险，提高新生儿生存质量。

子痫前期患者发生FGR的风险较高，其中患者血清VEGF、25-OH-D水平与FGR的发生呈负相关。未来临床上可据此制定干预措施，以降低子痫前期患者FGR诱发风险。