拮抗剂方案和微刺激方案治疗不同年龄的卵巢储备功能减退患者的效果比较

王 慧，南 燕，刘 洋，于 莲，陈 帆，李玉洁

(新乡医学院第三附属医院 妇产科，河南 新乡 453000)

卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve,DOR)可导致激素分泌紊乱及生殖结局差，近年来DOR的发病率呈现逐年增长且年轻化的趋势，DOR女性占到辅助生殖人群的30%。控制性促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)是体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植(in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer,IVF/ICSI-ET)的基础，高质量的卵泡关乎IVF-ET的成败。促排卵方案的选择是影响DOR患者妊娠结局的关键步骤，至今，DOR患者最优的促排卵方案尚无定论，并且促排方案的研究对象大多为>35岁高龄不孕女性。本研究比较分析拮抗剂方案和微刺激方案在不同年龄DOR患者中的促排卵优势，探讨适合不同年龄DOR患者的最佳促排卵方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾2016年10月—2019年7月于新乡医学院第三附属医院生殖医学科行IVF-ET助孕的139例DOR患者病历资料。符合以下2项者诊断为DOR：①基础卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)≥10 U/L，②(anti-Mullerian hormone，AMH)<0.5～1.1 ng/mL，③基础窦卵泡数(antral follicle，AFC)<5～7枚；排除多囊卵巢综合征、子宫畸形、双方染色体异常、卵巢肿瘤及其他内分泌疾病(糖尿病、甲状腺功能异常等)者。共纳入169个促排卵周期数，根据不同的促排卵方案和年龄分为A1组(拮抗剂方案，≤35岁)32个、A2组(拮抗剂方案，>35岁)50个、B1组(微刺激方案，≤35岁)28个、B2组(微刺激方案，>35岁)59个，同一年龄段中不同促排卵方案患者间的年龄、体质量指数(BMI)、AFC、AMH及基础 FSH、黄体生成素(LH)、雌激素(E2)水平的比较，差异均无统计学意义(>0.05)。见表1。

表1 不同促排卵方案的DOR患者一般资料

1.2 促排卵方案

1.2.1 拮抗剂方案 月经的第2～3天开始使用重组人促卵泡素Gn或注射用尿促性素HMG，启动剂量根据患者年龄、体质量指数(BMI)、卵巢储备来确定，定期监测卵泡直径和血清激素水平及时调整Gn用量。当优势卵泡直径达到13～14 mm时加用醋酸西曲瑞克0.25 mg/d，和Gn一起用直到注射绒促性素(HCG)日。

1.2.2 微刺激方案 月经的第2～3天在注射Gn的同时加服枸橼酸氯米芬片CC100 mg/d,当血清LH水平较基础值增高2倍以上或LH>10 U/L时加用拮抗剂。以上两种促排方案中至少1个卵泡直径≥18 mm或2个卵泡直径≥17 mm时给予注射用绒促性素HCG 10 000 U或者HCG 2 000 U联合醋酸曲普瑞林0.2 mg诱导排卵，34～36 h取卵。

1.3 授精及胚胎移植 取卵后根据精子质量或既往受精情况选择授精方式，授精后16～18 h观察受精情况，第3天观察胚胎发育情况。胚胎分级Ⅰ-Ⅲ级为可利用胚胎，Ⅰ/Ⅱ级为优质胚胎。所有周期均取消新鲜胚胎移植，所有可利用胚胎采用玻璃化冷冻法保存，择期行冻融胚胎移植(frozen embryo transfer,FET)。移植后常规给予黄体支持，于移植后第14天行血β-HCG检测，若结果为阳性则继续给予黄体支持，移植后35 d左右行超声检查，若宫腔内可见孕囊则确诊为临床妊娠。

1.4 观察指标

1.4.1 促排卵情况及实验室指标 记录患者的Gn总量、Gn注射天数、HCG日LH、E2、P水平、早发LH峰率(HCG日LH>10 U/L促排周期数/总周期数)×100%、获卵数、MⅡ卵数、2PN数、可利用胚胎数、未获胚率(未获胚周期数/总周期数)×100%、周期取消率(因无反应、未取到卵、无可移植胚胎取消的周期数/总周期数)×100%、优胚率(优质胚胎数/2PN卵数)，其中未获胚率中不包括未获卵及个人因素取消授精。

1.4.2 临床结局 统计移植日子宫内膜厚度、胚胎种植率、生化妊娠率(血HCG阳性周期数/总移植周期数)、早期流产率、临床妊娠率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0软件处理数据，计量资料组间比较采用独立样本检验；计数资料组间比较采用检验或Fisher确切概率法分析。<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 促排卵情况及实验室指标 无论是≤35岁还是>35岁的DOR患者，A组的Gn总量、获卵数、MⅡ卵数、2PN数、可利用胚胎数均高于B组，差异均有统计学意义(<0.05)。B2组的HCG注射日LH水平高于A2组，差异有统计学意义(<0.05)。详见表2。

表2 各组促排卵情况及实验室指标比较

2.2 临床结局 不同年龄组中，两种方案间的FET内膜厚度、胚胎种植率、生化妊娠率、早期流产率、临床妊娠率差异均无统计学意义(>0.05)，详见表3。

表3 各组临床结局比较

3 讨论

DOR如不干预，再进一步发展便为卵巢衰竭(premature ovarian failure，POF)，生育希望极其渺茫。国外研究显示，DOR及POF的发生率处于增长的态势。目前为止，DOR患者在国际上尚无一致的诊断标准，通常临床上依据卵巢储备功能来判断，例如：基础AFC<5～7个，AMH<0.5～1.1 ng/mL或基础FSH>10 IU/L等。我国对DOR诊断标准定义：双侧卵巢的窦卵泡数(AFC)<6个，抗米勒管激素(AMH)低于0.5～1.1 ng/mL。DOR患者可选择的促排卵方案目前有：长方案、微刺激方案、拮抗剂方案、PPOS方案及黄体期促排卵方案等。卵巢储备功能的一个重要评价指标是年龄，在临床上被广泛应用，年龄与卵巢储备功能呈现负相关，影响IVF妊娠成功率。目前很多学者将DOR的研究聚焦于>35岁的患者，本研究比较不同年龄段DOR患者的拮抗剂方案和微刺激方案的优劣，探讨不同年龄段的最佳促排卵方案。

DOR患者在各个生殖中心最常用的促排卵方案是拮抗剂方案，其优点在于促排过程中不需要垂体降调节，与长方案相比外源性Gn的用量少，卵母细胞质量及胚胎质量相对较高，不仅临床妊娠率满意，还能降低患者卵巢囊肿形成、更年期综合征(如潮热、阴道干燥等)的发病率。本研究也显示，相较于微刺激方案，无论是≤35岁还是>35岁的DOR患者拮抗剂方案的获卵数、MⅡ卵数、2PN数及可利用胚胎数均存在明显优势。但Chen等研究显示，拮抗方案对子宫内膜容受性有影响，且其对胚胎质量是否有影响尚存在争议。

微刺激方案在国内外应用于DOR患者较多，其优点是可促进少量卵泡发育，更接近于生理状态，减少卵巢过度刺激可能，且Gn用量低、花费少、可重复率高。本研究结果显示，微刺激方案在不同年龄组的Gn用量均明显低于拮抗剂。有研究表明，微刺激方案没有进行垂体降调节，较易早发LH峰，从而导致卵泡早逸、获卵率低、周期取消率高等缺点。本研究显示，在>35岁的DOR患者中，微刺激方案在HCG注射日LH水平明显高于拮抗剂方案。可见，在≤35岁的DOR患者中，微刺激方案诱发过早排卵不明显，但在>35岁的DOR患者中，微刺激方案有诱发过早排卵的可能。有研究发现，微刺激方案可提高胚胎质量，而高质量的胚胎可在某种程度上提高临床妊娠率。故而ART助孕中应该严谨把握诊疗指征，需个体化管理。

综上所述，拮抗剂方案和微刺激方案各有利弊。在DOR患者中无论是≤35岁还是>35岁，拮抗剂方案的获卵数、MⅡ卵数、2PN数及可利用胚胎数均存在明显优势；并且在>35岁的DOR患者中，微刺激方案有诱发过早排卵的缺点，因此拮抗方案较微刺激方案更适合不同年龄的DOR患者。