获卵数对体外受精-胚胎移植妊娠结局的影响

陈圆辉，徐晓航，张翠莲

（郑州大学人民医院生殖医学研究所，郑州 450003）

自1978年世界首例体外受精-胚胎移植（IVFET）成功以来，人类辅助生殖技术在30多年来取得了突飞猛进的发展。以募集更多的卵母细胞和提高临床妊娠率为目标的控制性促排卵（COS）是目前辅助生殖技术的重要环节。1984年Porter等［1］首次在COS 中使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）抑制早发的内源性黄体生成素（LH）峰并获得成功，此后，GnRHa 由于能有效降低内源性LH 水平，促进卵泡发育同步化，提高卵母细胞质量，改善IVF-ET 妊娠结局，而被广泛用于垂体降调节方案中，尤以长方案最为常用。目前，长方案的适用范围较为广泛，多用于年轻、卵巢功能较好的不孕女性，但在同样的促排卵方案下，不同患者的获卵数存在个体差异性。有研究［2］表明，在IVF 长方案中，将获卵数控制在适当的范围内，可在达到较高临床妊娠率的同时又有效降低或避免卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生，获得较为满意的临床结局。本文拟将不同获卵数对IVF 长方案妊娠结局的影响展开论述。

一、获卵数过少

1.获卵数过少的原因：尽管目前临床中长方案通常用于卵巢储备功能较好的年轻女性，但并非所有的患者对COS 的反应都符合预期的理想。在IVF长方案助孕过程中，获卵数过少大多伴随潜在的卵巢储备功能下降、卵巢慢反应或者卵巢低反应（POR）等。目前，国内外研究者多将获卵数作为诊断POR 的常用指标，其临界值暂定为3～5个［3-5］，而亦有研究认为对常规IVF 技术而言，界定获卵数＜6个［6］为获卵数过少。

卵巢储备功能预测正常却发生反应不良的患者，又被称为“未预期的卵巢低反应”（unexpected POR）或卵泡发育迟缓［7］，Wei等［8］报道未预期的POR 在其所在生殖中心发生率为16%左右。目前，其确切发生机制尚不明确，研究认为可能与颗粒细胞膜上卵泡刺激素（FSH）受体减少、患者体内存在FSH 抗 体 或FSH 受 体 多 态 性［9］、FSH 受 体 结 合 信号转导缺陷［10］等有关。亦有研究［11］认为与成熟卵泡液中存在某种特异性的FSH 受体结合抑制剂有关。Papaleo等［12］则认为长方案中未预期的POR可能与卵泡膜细胞的功能下降有关。对此，尚需进一步的研究探索。

2.获卵数过少对妊娠结局的影响及处理策略：获得的卵母细胞只有处于MⅡ期才能受精，获卵数较少造成最终可供移植的优质胚胎数目少，甚至无可移植胚胎，最终导致周期取消率高，临床妊娠率显著降低。对1 706例常规长方案周期的研究显示，对于获卵数＜5个的年轻患者，临床妊娠率仅14%，而周期取消率则高达40%［13］。目前对于获卵数少伴随临床妊娠率下降的观点较为一致。多项研究［14-16］表明，高龄常伴随卵巢功能减退、获卵数减少及卵母细胞质量下降，从而导致妊娠率降低，但对于年轻患者获卵数过少是否伴随卵母细胞质量下降的问题目前尚存争议。Figueira Rde 等［17］认为，MⅡ卵子≤4个且年龄＜35岁时受精率、优胚率及种植率与正常卵巢反应患者相比无明显差异，认为获卵数少对年轻患者而言主要影响的是胚胎数量而非质量。而Saldeen等［13］则认为获卵数＜5 个时，临床妊娠率明显降低，周期取消率显著增高，且与年龄无关。

对于长方案获卵数较少者，有研究发现HCG扳机后延迟取卵时间可增加MⅡ卵子数［18-19］，亦有报道认为HCG 与GnRHa 双扳机可以在一定程度上增加获卵数［20］，但对此尚需进一步的大样本研究。对于未预期的POR，有研究认为长方案促排卵过程中延长FSH 时间可增加获卵数，提高活产率［8］。而对于慢反应患者，研究认为可能与长方案降调节过程中GnRHa对LH 的过度抑制有关，对于该情况临床上及时补充LH 能有效地改善妊娠结局［12，21］。

在IVF长方案助孕过程中，对于卵巢储备功能正常的反应不良患者，往往在COS前无法正确预测其卵巢反应性，只有在COS治疗过程中才会出现卵泡发育迟缓、获卵数少、妊娠率低等反应不良现象，从而导致只有在下一周期的治疗中才能采取个体化的针对性治疗。目前，对该类患者的有效治疗方案尚在进一步探讨研究中。

二、获卵数过多

1.获卵数过多对妊娠结局的影响：多项研究［21-23］提示IVF过程中获卵数多于15个为获卵数过多。目前，获卵数过多对妊娠结局的影响尚无一致看法。大样本的临床数据亦提示，高获卵数及随之升高的高浓度甾体激素水平并不影响新鲜周期种植率及妊娠率等临床结局［24-25］。但亦有研究［26-27］显示，随着获卵数增加，血清雌激素水平升高，对卵裂期胚胎发育产生毒性作用，同时影响胚胎与子宫内膜上皮细胞的粘附过程，直接降低胚胎植入率。不同的研究产生不同的结论，但无论受精率及种植率是否有所差异，临床妊娠率是评价IVF 结局较为可靠的指标。Sharara等［24］和Chen等［28］均认为获卵数过多不会影响新鲜周期的临床妊娠率，而获卵数超过15个时，最终的累积妊娠率并无显著性提高。因此，虽然获卵数过多往往伴随更多的可利用胚胎数，但最终的妊娠结局并未明显改善。

2.获卵数过多的其他影响：OHSS作为辅助生殖技术最严重的并发症，其与获卵数的相关性不容忽视，随着COS过程中获卵数的增多，OHSS的发生风险增加。在IVF促排卵周期中，过多卵泡的发育使卵巢内有大量可转化为黄体细胞的颗粒细胞，当受到HCG 的刺激后，分泌血管内皮生长因子等血管活性物质，作用于血管内皮细胞，改变其通透性，导致胸水、腹水、血栓形成、肝肾功能异常等，继续发展甚至可危及生命。一项对20余万IVF周期的大样本调查显示，随着获卵数的增多，中重度OHSS的发生率呈显著性增加［29］。亦有研究［30］表明，在获卵数过多的患者中，中重度OHSS 的发生率约为正常人群的6.8倍。

获卵数过多除了使OHSS的发生风险显著增加外，还存在很多其他问题。Kok 等［31］研究发现，随着获卵数的增加，未成熟卵的比例亦随之增加，当获卵数多于20 个时，未成熟卵比例则高达26%。而George等［22］则发现，对于37岁以下的IVF长方案周期，获卵数过多组（＞16 个）分娩一个婴儿需51.5个卵子，而获卵数适量组及获卵数过少组则分别需25.1个和9.6个卵子。随着获卵数的增加，卵母细胞的利用效率在降低。10 多年前，Meniru等［32］已经指出，卵母细胞利用率的提高能够降低COS过程中大量卵泡的募集，辅助生殖技术的发展更应该注重卵母细胞利用的有效性。然而，IVF-ET技术发展三十多年来，虽然成功率逐年上升，但卵母细胞的利用效率并没有明显的提高［33］。随着获卵数的增加，过多的可利用胚胎并没有对妊娠结局有显著的改善，从而造成胚胎的浪费。另外，获卵数过多导致剩余胚胎数量增多，这些胚胎的保存及处理背后所隐藏着的一系列花费、伦理等问题，尚值得进一步思考。

三、适量获卵数的界定及其对妊娠结局的影响

1.长方案适量获卵数的界定：van der Gaast等［34］对7 422例38岁以下首次接受IVF长方案治疗的不孕女性的调查研究显示，获卵数为13个时每移植胚胎的临床妊娠率最高，说明存在一个最佳的获卵数，在这种获卵数时可获得合适数量的高质量胚胎，且不损害子宫内膜容受性，从而获得最佳的临床妊娠率。但van der Gaast等［34］单从临床妊娠率方面进行研究，并未考虑OHSS等并发症的发生率及最终的活产率等。目前，国内外对IVF长方案助孕过程中最佳获卵数的界定，尚无统一标准。Steward等［29］与Briggs等［35］均 认 为 获 卵 数 超 过15 个时，活产率不再升高而OHSS的风险却显著增加。Ji等［36］对国内34岁以下月经周期正常的2 455例女性长方案的回顾性分析发现，获卵数为6～15时可获得最佳活产率。王雅琴等［37］研究认为，对于年轻女性长方案助孕过程中，获卵数11～15时可在兼顾降低OHSS发生风险的同时获得较为满意的妊娠结局。目前国内外大多研究认为长方案IVF 中获卵数为15个以下时可获得较好的妊娠结局，但对于最佳获卵数的具体界定尚无一致看法。

2.适量获卵数对妊娠结局的影响：获卵数的适量增加，使成熟卵母细胞数增加，从而增加可利用胚胎数，降低OHSS 等并发症的风险，即使本周期治疗失败，仍可在下周期行冻融胚胎移植。冻胚移植不仅可以避免重复的卵巢刺激及痛苦的取卵过程，并且可以减少费用，显著提高累积活产率。目前，年轻患者冻胚移植的累积活产率可达70%左右［36，38］。来自英国的一项对40余万不孕患者新鲜周期IVF的研究［39］显示，获卵数0～15时活产率逐渐升高，当获卵超过15个时活产率进入平台期甚至呈下降趋势。适量的获卵数可在获得较满意妊娠结局的同时，降低OHSS等并发症的风险，增加胚胎利用率，从而避免胚胎浪费、减少治疗费用。

诚然，长方案周期的妊娠结局还受移植胚胎质量、子宫内膜状态等诸多因素的影响。近年来亦有研究［40-41］认为，更应该看重的是移植胚胎的质量而不仅仅是获卵数。对此，尚需进一步的研究探讨。但不可否认的是，IVF 长方案助孕过程中获卵数是与妊娠结局显著相关的因素，随着辅助生殖技术的发展和研究的深入，人们越来越认识到COS不是以最多而是以适量的获卵数为目标。适量的获卵数可在充分利用卵母细胞、获得较满意妊娠结局的同时，且使OHSS等并发症的风险降至最低，并可避免胚胎的浪费，减少治疗费用。在长方案的促排卵过程中，要注意把握卵巢刺激的强度，在获得较满意妊娠结局的基础上降低OHSS发生风险、增加卵母细胞利用率、减少治疗费用。

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