血清星形胶质源性蛋白、神经元特异性烯醇化酶对颅脑损伤患者病情及预后的评估价值*

张建坤，刘洋，赵雪松，刘欣宇，王跃辉，张斌

（齐齐哈尔医学院附属第二医院1.检验科，2.神经外科，3.同位素科，黑龙江 齐齐哈尔 161006）

颅脑损伤患者病情变化快、并发症多，致残率、致死率较高[1]。颅脑损伤后可出现血脑屏障失调，引起继发性损伤及脑实质暴露，导致脑组织损伤、脑水肿、炎症和神经功能障碍等一系列病理变化，严重影响患者病情及预后[2]。如何在早期对颅脑损伤患者的病情、预后进行评估，并早日制订防治方案对疾病转归、改善预后具有重要意义。目前临床较缺乏早期评估颅脑损伤患者病情及预后的高效、客观生化指标。

星形胶质源性蛋白（S100 calcium-binding protein B, S100β）主要存在于中枢神经系统的星形胶质细胞及施旺细胞中，脑细胞损伤后可释放出S100β，通过血脑屏障进入血液，因此S100β 是脑损伤患者预后的重要标志物[3]。神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）是反映神经纤维损伤的重要标志物，当神经元纤维破裂及膜完整性受损时，NSE 可通过血脑屏障进入外周血中并异常升高[6]。目前已有国内外研究报道S100β、NSE 与颅脑损伤患者病情、预后有关，但缺乏S100β、NSE 与颅脑损伤患者预后关系的验证及对预后预测价值的报道[5-7]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年2 月—2021 年6 月齐齐哈尔医学院附属第二医院收治的颅脑损伤患者103 例作为研究对象。其中，男性59例，女性44例，年龄19～65岁，平均（42.75±8.93）岁。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属自愿签署知情同意书。

1.2 纳入、排除及剔除标准

1.2.1纳入标准①年龄＞18 岁；②经头颅CT 或MRI 检查明确诊断且颅骨完整。

1.2.2排除标准①伤前合并脑积水、伴有代谢性脑病、颅内器质性病变；②伴有头部外伤史、脑血管疾病史及颅脑手术史；③伴有吸毒史、药物滥用史；④心、肝、肾等重要脏器功能障碍；⑤伴有免疫缺陷、传染性疾病、凝血功能障碍；⑥伴有严重心血管疾病、肝肾疾病、恶性肿瘤等疾病；⑦伴有精神性疾病。

1.2.3剔除标准①依从性差；②自然失访；③放弃治疗。

1.3 收集资料

收集所有患者基本资料及入院12 h 内生化指标，包括性别、年龄、体质量指数（body mass index,BMI）、合并症、受伤方式、伤后至就诊时间、急性生理学和慢性健康状况评估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）[8]、格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma score,GCS）[9]、序贯器官衰竭评估（Sequential organ failure assessment, SOFA）[10]、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、尿素、肌酐、尿酸、颅内压、血乳酸、血钾、血钠、乳酸、白蛋白、血小板、血红蛋白、激活部分凝血酶原时间（activated partial prothrombin time, APTT）、纤维蛋白原、血清NSE 及S100β、手术治疗。

1.4 治疗方法

所有患者根据颅脑损伤程度给予保守治疗（包括补液、抗感染、纠正水电解质平衡、脱水、利尿、脑神经保护、营养支持等常规治疗手段）或手术治疗。若患者颅脑损伤合并颅内出血行手术治疗，参照《中国颅脑创伤外科手术指南》[7]给予规范化开颅手术治疗。

1.5 血清NSE、S100β测定

患者入院12 h 内抽取静脉血液3 mL，离心收集血清，采用酶联免疫吸附试验测定血清S100β、NSE 水平，试剂盒购自美国Bio-Rad 公司。

1.6 病情严重程度判断

入院后采用GCS 评分[9]评估患者病情严重程度，总分15 分，患者分数越低表明病情越严重。GCS 评分13～15 分为轻度组，9～＜13 分为中度组，3～＜9 分为重度组。

1.7 预后判断

患者入院治疗后开始随访，随访3 个月，采用GOS[11]评价所有患者预后情况。随访结束时GOS 评分＞3 分为预后良好（预后良好组），≤3 分为预后不良（预后不良组），分别有83 例和20 例。

1.8 统计学方法

数据分析采用SPSS 18.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验或方差分析，进一步两两比较用LSD-t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线；影响因素的分析用多因素Logistic 回归模型。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同病情严重程度患者血清S100β、NSE 水平比较

103 例颅脑损伤患者中，轻度组28 例（27.18%），中度组41 例（39.81%），重度组34 例（33.01%）。

轻、中、重度组患者S100β、NSE 水平比较，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较结果：轻度组S100β、NSE 低于中、重度组（P＜0.05），中度组S100β、NSE 低于重度组（P＜0.05）。见表1。

表1 不同病情严重程度患者S100β、NSE水平比较（μg/L，±s）

表1 不同病情严重程度患者S100β、NSE水平比较（μg/L，±s）

注：①与轻度组比较，P ＜0.05；②与中度组比较，P ＜0.05。

组别轻度组中度组重度组F 值P 值NSE 22.13±3.49 30.01±4.82①36.87±6.14①②66.683 0.000 n 28 41 34 S100β 0.94±0.16 1.01±0.18①1.14±0.22①②9.110 0.000

2.2 颅脑损伤患者预后情况

103 例颅脑损伤患者中，20 例（19.42%）预后不良，其中死亡（GOS 评分1 分）4 例，植物生存（GOS 评分2 分）6 例，重度残疾（GOS 评分3 分）10 例；剩余83 例（80.58%）预后良好，其中轻度残疾（GOS 评分4 分）11 例，恢复良好（GOS 评分5 分）72 例。

2.3 预后不良组与预后良好组患者临床资料比较

预后不良组与预后良好组患者的性别、年龄、BMI、伤后至就诊时间、高血压、糖尿病、高脂血症、受伤方式、合并症（蛛网膜下腔出血、硬脑膜敞开、脑积水、硬膜外出血）、血钾、血钠、血小板、血红蛋白、纤维蛋白原、APTT、ALT、AST、白蛋白、尿素、肌酐、尿酸及手术治疗比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者GCS 评分、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、颅内压、乳酸、S100β、NSE 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），预后不良组GCS 评分低于预后良好组，APACHE Ⅱ评分，SOFA 评分，颅内压，乳酸、S100β、NSE 水平高于预后良好组。见表2。

表2 预后良好组与预后不良组患者临床资料比较

2.4 影响颅脑损伤患者预后的多因素Logistic分析

以颅脑损伤患者预后情况为因变量（预后良好=0，预后不良=1），GCS 评分、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、颅内压、乳酸、S100β、NSE 为自变量（上述计量资料赋值为连续变量），进行Logistic 多因素回归分析，结果显示GCS 评分[O^R=5.463（95% CI：2.402，12.427）]、乳酸[O^R=3.846（95% CI：1.691，8.749）]、S100β [O^R=3.408（95% CI：1.498，7.752）]、NSE [O^R=4.063（95% CI：1.786，9.243）]是影响颅脑损伤患者预后的独立因素（P＜0.05）。见表3。

表3 影响颅脑损伤患者预后的多因素Logistic分析参数

2.5 血清S100β、NSE 水平预测颅脑损伤患者预后的价值

ROC 曲线结果显示，血清S100β、NSE 及两者联合预测颅脑损伤患者预后的敏感性分别为70.00%（95% CI：0.457，0.872）、75.00%（95% CI：0.506，0.904）、70.00%（95% CI：0.457，0.872），特异性分别为75.90%（95% CI：0.650，0.843）、72.29%（95% CI：0.612，0.813）、90.36%（95% CI：0.814，0.954），AUC 分别为0.764（95% CI：0.668，0.861）、0.742（95% CI：0.642，0.842）、0.908（95% CI：0.854，0.963），两者联合预测颅脑损伤患者预后效能良好。见表4和图1。

图1 血清S100β、NSE水平预测颅脑损伤患者预后的ROC曲线

表4 血清S100β、NSE预测颅脑损伤患者预后的价值分析

3 讨论

颅脑损伤多因坠落、交通事故等暴力直接或间接作用于头部引起，伤后可出现昏迷。多数患者中枢神经系统发生损伤，脑部缺血、缺氧，伴随脑水肿、脑挫裂伤等，甚至可直接死亡[12]。颅脑损伤病理过程较为复杂，原发性颅脑损伤可破坏脑组织，导致血脑屏障障碍，并通过多种分子机制造成细胞毒性或血管源性脑水肿等继发损害，促使病情加重，影响预后。在颅脑损伤早期，准确判断患者病情、高效预测预后并制订对症治疗方案至关重要。目前，国内外学者认为S100β、NSE 是帮助探查颅脑损伤患者病情的高效指标，但两者与患者预后关系的验证及对预后的评估价值未见报道[3-7]。

本研究结果表明，轻度组S100β、NSE 低于中、重度组，中度组S100β、NSE 低于重度组，说明颅脑损伤患者血清S100β、NSE 水平与其病情严重程度有关。多因素Logistic 回归分析结果显示，GCS 评分、乳酸、S100β、NSE 水平是影响颅脑损伤患者预后的独立因素，证实S100β、NSE 水平与颅脑损伤患者预后有关。

S100β 是一种酸性钙结合蛋白，正常生理情况下S100β 不能透过血脑屏障。中枢神经系统神经胶质细胞、星形细胞等在颅脑组织损伤后可释放出S100β 蛋白进入脑脊液，然后通过受损血脑屏障进入血液。此外，S100β 还可与糖基化终产物受体结合，诱导动脉血管炎症反应及氧化应激反应，使动脉血管核转录因子水平提升，刺激平滑肌细胞增殖，加重脑损伤。GOLUBOVA 等[13]研究指出，血液中S100β 蛋白水平越高，脑损伤程度越严重。尹文国等[14]研究显示，血清S100β 蛋白与急性颅脑创伤患者头部CT 影像学表现及早期预后有关。上述结论与本研究结果类似。

NSE 主要存在于神经元和神经内分泌细胞中，是神经系统疾病中神经元损伤的非特异性标志物，当神经元出现水肿、变性和坏死时，NSE 通过受损的细胞膜和血脑屏障释放到血液。GUZELCICEK等[15]研究指出，血液中NSE 的含量与脑损伤程度呈正相关，NSE 可用于脑损伤严重程度的诊断和评估。潘达等[16]研究指出，血清NSE 水平与创伤性颅脑损伤患者预后GOS 评分呈负相关，即创伤性颅脑损伤患者血清NSE 水平越高，预后越差。上述结论与本研究结果类似。

ROC 曲线结果显示，血清S100β、NSE 及两者联合预测颅脑损伤患者预后的敏感性分别为70.00%、75.00%和70.00%，特异性分别为75.90%、72.29%和90.36%，AUC 分别为0.764、0.742 和0.908，提示两者联合预测颅脑损伤患者预后效能更佳，价值更高。

综上所述，血清S100β、NSE 水平与颅脑损伤患者病情及预后有关，两者联合预测颅脑损伤患者预后效能良好，S100β、NSE 检测简单易行，具有临床推广价值。本研究不足之处在于样本量较少，为单中心研究，随访时间有限，后期希望能够扩大样本量、延长随访时间进一步验证。