阿立哌唑对部分抗精神病药物所致高泌乳素血症疗效对比

王飞，车清磊，王蕊，赵静波

1.昆山市精神卫生中心老年与精神康复科，江苏昆山 215311；2.黑龙江省东风监狱医院大内科，黑龙江哈尔滨 150317

抗精神病药物因对多巴胺通路拮抗而起到治疗精神症状的作用，但由于药物对多巴胺受体没有选择性，因此当拮抗多巴胺漏斗结节通路时便会出现血清泌乳素水平增高的临床症状。女性因此会出现月经不调、溢乳、增加患乳腺癌的风险[1-2]。男性会使性欲减退、导致阳痿发生。目前研究的主要方向是用抗精神病药物联合使用阿立哌唑治疗[3-4]，很少有对阿立哌唑在不同抗精神病药物所致高泌乳素疗效对比研究。该研究随机选取该院2019年5月—2021 年3 月高泌乳素血症的精神分裂患者93例为研究对象，探索阿立哌唑对不同非典型抗精神病药物所致高泌乳素血症疗效的差异。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究随机选取该院93 例高泌乳素血症的精神分裂症患者作为研究对象，患者和家属均已知情、同意。研究符合《赫尔辛基宣言》，并且已通过该院医学伦理委员会的审核批准。纳入标准：①符合国际疾病分类第10 版(ICD-10)精神分裂症的诊断标准；②接受利培酮、帕利哌酮或氨磺必利中一种抗精神病药物单药治疗；③维持治疗期间，临床精神症状稳定者；④患者年龄在18~69岁；⑤血清泌乳素男性＞19.4 µg/L,女性＞26.53 µg/L。排除标准：①妊娠期、哺乳期妇女；②计划妊娠者；③有严重躯体疾病者，如肝、肾、内分泌、脑部垂体瘤等者；④服用可引起高血清泌乳素药物等者；⑤患者对阿立哌唑药物成分过敏者；⑥患者既往发生过恶性综合征或迟发性运动障碍者。93 例患者中，利培酮组30例，男 14 例，女 16 例；年龄 28~68 岁，平均（46.67±10.96）岁；利培酮平均治疗剂量（3.30±0.702）mg。帕利哌酮组 31 例，男 17 例，女 14 例；年龄 21~69 岁，平均（46.19±13.28）岁；帕利哌酮平均治疗剂量（7.06±2.265）mg。氨磺必利组32 例，男18 例，女14例；年龄29~64岁，平均（49.00±8.53）岁；氨磺必利平均治疗剂量（605.71±171.401）mg。3 组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

高泌乳素血症的精神分裂症患者服用利培酮、帕利哌酮、氨磺必利，治疗时间不少于6个月。治疗前检测血清泌乳素水平，然后对高泌乳素血症的精神分裂症患者分别予阿立哌唑片5 mg 口服治疗，阿立哌唑片(国药准字H20061304，规格：5 mg/片，10 片/盒），所有患者均在原来治疗方案不变情况下，即抗精神病药物的种类和剂量不变，并且患者的病情控制相对稳定，每日早晨一次顿服，在治疗后第4、8周再次检测血清泌乳素水平变化。治疗期间患者不能联合MECT 治疗、不合并服用其他抗精神病药、或心境稳定剂及抗抑郁剂等，因病情需要可以使用苯二氮类药治疗睡眠，或使用普萘洛尔、盐酸苯海索等药物对症治疗抗精神病药物所致的心动过速、急性肌张力障碍等不良反应。于早晨6:30 在患者空腹时经肘部静脉采约5 mL血液，由南京金域医学检验所检测泌乳素水平。

1.3 观察指标

比较3组患者在治疗前、治疗4周和8周后血清泌乳素水平变化差异。

1.4 统计方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料采用（）表示；3 组治疗前后所得的血清泌乳素数据采用单因素重复测量方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗前、治疗后第4、8周，利培酮组与帕利哌酮组血清泌乳素水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前利培酮组、帕利哌酮组分别与氨磺必利组泌乳素水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）,治疗后第4、8 周血清泌乳素水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 3种抗精神病药物治疗前后血清泌乳素比较[()，ng/mL]Table 1 Comparison of serum prolactin before and after treatment with three antipsychotics [()，ng/mL]

表1 3种抗精神病药物治疗前后血清泌乳素比较[()，ng/mL]Table 1 Comparison of serum prolactin before and after treatment with three antipsychotics [()，ng/mL]

注：与氨磺必利组比较，*P＜0.05

组别氨磺必利组（n=32）帕利哌酮组（n=31）利培酮组（n=30）8周后88.06±39.25（37.00±43.39）*（28.96±35.75）*0周（基线）91.34±38.54 77.63±66.22 65.26±42.42 4周后89.14±4.70（40.41±49.92）*（28.75±24.56）*

3 讨论

所有抗精神病药物都能引起血清泌乳素的明显变化，但部分抗精神病药物在标准剂量内不会使血清泌乳素高出正常范围。有研究认为，抗精神病药物的种类、疗程和剂量等与引起高泌乳素的强度存在密切关系[5]。同时5-羟色胺(5-HT)系统对催乳素释放亦有刺激作用[6]。目前通常采用减药、换药策略，或是联合溴隐亭、性激素等治疗来处理高泌乳素血症[7-8]。还有研究显示，使用中药、二甲双胍也可以改善抗精神病药物所致的高泌乳素血症[9-10]。由于这些治疗方法可能会使患者病情加重[11]，或是影响患者的治疗依从性，均存在一定的不足之处。

因抗精神病药物的作用机制不同，其所导致泌乳素水平异常也存在差异[12]。由于利培酮、帕利哌酮、氨磺必利对多巴胺D2受体拮抗作用较强，更容易引起血清泌乳素水平的增高。而阿立哌唑是D2、5-HT1A受体部分激动剂和5-HT2A受体的拮抗剂，是一种多巴胺递质的稳定剂，可平衡DA 和5-HT 的功能，临床发现，阿立哌唑通常降低血清泌乳素水平。药源性泌乳素水平升高因素，不仅和D2受体解离速度缓慢有关，也和药物透过血脑屏障的能力较差有关。此外垂体D2受体占有率高于纹状体也是药源性泌乳素升高的重要因素[13]。有研究认为泌乳素水平的降低程度与阿立哌唑治疗剂量无关[14]。联合使用阿立哌唑治疗，无论是低剂量、还是高剂量，都可以明显降低由抗精神病药物所致的泌乳素水平[15]。也有相关研究认为小剂量阿立哌唑（3~6 mg/d）治疗抗精神病药物所致的泌乳素水平增高更为有效。因联合小剂量阿立哌唑可以有效降低不良反应风险，临床上大多选择低剂量的阿立哌唑(5~10 mg/d)辅助治疗高泌乳素血症[16]。因使用抗精神病药物导致高血清泌乳素血症的精神分裂症患者，在联合使用小剂量阿立哌唑治疗高血清泌乳素同时，精神症状也得到改善[17]，并且患者不良反应的发生率总体相当，并未发现因使用阿立哌唑而明显增加不良反应的现象。结合以往临床经验，该研究选择使用阿立哌唑5 mg/d 治疗3 组抗精神病药物导致的高泌乳素血症患者。

该研究发现，阿立哌唑治疗后，利培酮组患者血清泌乳素在4 周降至（28.75±24.56）ng/mL、8 周降至（28.96±35.75）ng/mL；帕利哌酮组患者血清泌乳素在4 周降至（40.41±49.92）ng/mL、8 周降至（37.00±43.39）ng/mL；患者泌乳素水平均有明显降低。这与孟美玲等[15]的Meta分析结论相一致。王秀芳等[18]的研究显示：干预前患者血清泌乳素（2 302.78±1 302.51）mIU/L，予阿立哌唑治疗后6 周后血清泌乳素（1 370.73±1 054.560）mIU/L，结果也显示阿立哌唑可以降低泌乳素水平。但该研究显示氨磺必利组患者在使用阿立哌唑后虽然泌乳素水平有所降低，4 周降至（89.14±4.70）ng/mL，8 周降至（88.06±39.25）ng/mL，但是降低幅度明显差于利培酮、帕利哌酮组。所以阿立哌唑对利培酮、帕利哌酮所致高泌乳素血症的疗效明显优于氨磺必利组（P＜0.05）；利培酮组与帕利哌酮组的疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。氨磺必利升高的血清泌乳素种类可能与利培酮、帕利哌酮不同，所以阿立哌唑在治疗3种药物所致高泌乳素血症时疗效便存在差异；也可能与泌乳素的分泌受到多种神经递质的调节有关[19]，具体因素需进一步研究。由于该研究样本量较少，追踪时间较短，可能结果存在偏颇之处，需要进一步验证。

综上所述，为进一步了解不同抗精神病药物对泌乳素的影响，应在抗精神病药物治疗前检测泌乳素水平，治疗过程中定期监测泌乳素变化水平。由于氨磺必利导致的高泌乳素血症在临床上治疗效果相对利培酮、帕利哌酮所致高泌乳素血症效果差，应该尽量避免在年轻女性、有泌乳素依赖性肿瘤患者中的使用。根据患者病情特点合理选择药物使用。