早发型帕金森病患者体位性低血压的危险因素

柳竹，苏东宁，刘亘梁，王雪梅，王展，马惠姿，冯涛，2，3

直立性低血压（orthostatic hypotension，OH）是α-突触核蛋白病的常见自主神经系统受损症状，比较突出的表现在帕金森病（Parkinson's disease，PD）中[1]。OH可增加PD患者的跌倒、认知功能下降等风险，且常在临床诊疗过程中被忽视[2]。与典型的晚发型PD患者不同，早发型帕金森病（early onset Parkinson’s disease，EOPD）患者起病年龄小、疾病进展缓慢、病程较长、对多巴胺能药物反应良好[3，4]。发病年龄是PD 非运动性亚型的病理生理学中的因素[5]。发病年龄越大，非运动性PD 表型越严重，自主神经系统的损害越大[6，7]。因此，探讨EOPD患者OH的发生率和临床特征具有重要意义。

多巴胺能药物是另一个OH 效应因素，大剂量的左旋多巴药物更易于导致患者出现OH[8，9]。EOPD 普遍对左旋多巴药物反应良好更有可能出现左旋多巴的副作用。但目前为止关于EOPD 服药后OH 的研究非常有限。本研究有助于完善对PD 患者发生OH 尤其是发生药物后OH的机制探索。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续观察2018 年1 月至2019 年6 月我科收治的EOPD患者131例，根据国际帕金森病和运动障碍学会2015 年帕金森病临床诊断标准[10]，符合临床确诊PD，首次出现临床症状的发病年龄≤50 岁[11]，排除继发性帕金森综合征、帕金森叠加征或多巴反应肌张力障碍，排除入组前即诊断有高血压病、糖尿病、肾功能不全等可能造成自主神经系统损害的疾病。患者知晓研究内容，患者或家属签署知情同意书。本研究已通过首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会审核（No.KY2016-028-01）。

1.2 方法

1.2.1 临床信息收集 包括性别、发病年龄、病程、现使用药物情况、体质指数等。

1.2.2 量表测评 由2名运动障碍专科医生测评运动功能及非运动功能量表。运动功能量表包括：运动障碍疾病协会修订统一帕金森病评定量表（MSDSponsored Revision of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，MDS-UPDRS）、剂 末 现 象 问 卷（wearing-off questionnaire-19，WOQ-19）、冻结步态问卷（Freezing of Gait Questionnaire，FOGQ）。非运动功能量表包括：简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙 特 利 尔 认 知 评 估（montreal cognitive assessment，MoCA)、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、改良淡漠评定量表（modified apathy evaluation scale，MAES）、帕金森病冲动与强迫控制障碍问卷（questionnaire for impulsive compulsive disorders，QUIP）、匹茨兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、快速眼动睡眠期行为障碍问卷（REM sleep behavior disorder screening questionnaire，RBDSQ）、自主神经症状量表（scale for outcomes in Parkinson’s disease-autonomic，SCOPA-AUT）、Cleveland便秘评分系统（cleveland constipation scoring system，CCS）、帕金森病日常生活质量问卷调查（39-item Parkinson’s Disease Questionnaire，PDQ-39）。

1.2.3 急性左旋多巴冲击试验 患者经心电图、肝肾功能、皮肤检查、眼压测定等排除禁忌症。试验前12 h停服左旋多巴、复方多巴及其他抗PD 药物，试验前72 h停服多巴胺能受体激动剂。采用阶梯式给药方法予左旋多巴/苄丝肼（美多芭，上海罗氏制药公司），一般采用患者日常使用左旋多巴的单次剂量或略增加，剂量可依次为50/12.5 mg、100/25 mg、150/37.5 mg、200/50 mg；如果小剂量即可达30%临床改善率，则不再进行下一剂量，否则逐渐增加剂量，直至200/50 mg。晨起空腹服药，服药前予多潘立酮10 mg 以减轻胃肠道不良反应。由2名未参加患者筛选的神经科医生采用MDS-UPDRS 第Ⅲ部分评价服药前及服药后1 h、2 h 和3 h临床改善率，最大改善率%=(服药前评分－服药后最低评分)/服药前评分×100%。

1.2.4 血压测量 在急性左旋多巴冲击试验服药前（关期基础测评）及服药后1、2、3 h 进行血压测量。使用自动血压计（Omron HEM-7312）在左臂心脏位置进行血压测量。每条血压记录测量2 次，并取其平均值。卧立位试验：患者在床边仰卧位休息5 min 后，记录其血压和心率；随后嘱患者在床旁站立，记录其站立即刻和1、2、3和5 min时的血压和心率；记录站立时最低的血压值。卧立位血压最大差值/mmHg=卧位血压－立位血压最低值。

1.2.5 诊断标准 卧位高血压：在仰卧位休息至少5 min后测量的收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg[12，13]。体位性低血压：由仰卧位变为直立位后3 min 内SBP 持续下降至少20 mmHg 或DBP 持续下降10 mmHg[2]。排除脱水、急性失血、药物（如降压药和抗抑郁药）、心输出量减少（如缩窄性心包炎、心肌病和主动脉瓣狭窄）、内分泌疾病（如肾上腺功能不全和嗜铬细胞瘤）和血管过度扩张（如系统性肥大症和类癌综合征）[14]。本研究中EOPD患者在急性左旋多巴冲击试验前进行卧立位试验发现OH，诊断为服药前OH；在冲击试验过程中任一测量时间点进行卧立位试验发现OH，诊断为服药后OH；服药前或服药后任一时间发现OH 的EOPD 患者为总OH；并此作为OH分组标准。

1.3 统计学处理

应用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。符合正态分布以及方差齐性的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本均数t检验或重复测量方差分析；不符合正态分布计量资料用M(95%CI)表示，采用两成组资料秩和检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；不同时点OH 的发生率采用McNemar 配对卡方分析。采用正向逐步法Logistics回归，分析EOPD 的OH风险分层。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共入组EOPD 患者131 例，平均年龄（50.52±8.60）岁，平均病程（8.02±5.33）年，平均起病年龄（42.50±8.11）岁；根据是否出现OH，纳入OH 组69 例，无OH组62例。9例患者（7.1%）有症状，包括头晕、黑矇、晕厥前兆，症状患者均为OH 阳性。与无OH 组相比，OH 组的EOPD 患者的病程更长，卧位高血压、剂末现象的发生率更高，左旋多巴最大改善率更高，姿势步态异常得分更高（均P＜0.05）；其他临床资料差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 EOPD患者OH组与无OH组基本临床资料比较

2.2 急性左旋多巴冲击试验服药前后OH发生率及血压变化

完成服药前或服药后卧立位血压测试的EOPD患者共131例，总OH发生率为52.7%（69/131）；完成服药前卧立位试验的EOPD患者共128例，服药前OH发生率为25.8%（33/128）；完成服药后卧立位试验的共126例，服药后OH 发生率为39.7%（50/126）；McNemar’s检验显示，差异有统计学意义（P＜0.05）。

在OH 组，服药前及服药后1、2、3 h，OH 的发生率分别为25.8%（33/128）、27.8%（35/126）、24.6%（31/126）和15.0%（15/100）；服药后1 h 和2 h 的OH 发生率差异无统计学意义（P＞0.05），服药后3 h的OH发生率较前2个小时明显下降（P＜0.05）。

OH 组患者在左旋多巴冲击实验中，服药前，卧立位血压的最大差值中位数SBP 为16 mmHg，DBP 为6 mmHg；服药后，卧立位血压的最大差值中位数SBP为25 mmHg，DBP 为10 mmHg。左旋多巴冲击实验中，服药前后对比，服药后较服药前下降最大值中位数SBP为27 mmHg，DBP为21 mmHg。

无OH组患者在左旋多巴冲击实验中，服药前，卧立位血压的最大差值中位数SBP 为5 mmHg，DBP 为0 mmHg；服药后，卧立位血压的最大差值中位数SBP为8 mmHg，DBP 为1 mmHg。左旋多巴冲击实验中，服药前后对比，服药后较服药前下降最大值中位数SBP为14 mmHg，DBP为13 mmHg。

急性左旋多巴冲击试验服药前后血压变化见表2。

表2 急性左旋多巴冲击试验服药前后血压变化（mmHg， ±s）

表2 急性左旋多巴冲击试验服药前后血压变化（mmHg， ±s）

组别无OH组OH组例数95 91 95 85 33 35 31 15时间用药前用药后1 h用药后2 h用药后3 h用药前用药后1 h用药后2 h用药后3 h F值P值卧位血压SBP 124.87±14.75 118.63±14.69 118.17±15.53 119.07±16.69 136.55±19.46 126.73±19.32 121.85±16.78 122.47±17.34 3.496 0.016 DBP 80.26±11.18 74.65±10.99 72.78±11.35 74.02±12.07 88.75±14.18 80.40±17.46 75.65±11.89 76.78±13.49 2.320 0.079立位血压SBP 124.09±14.80 116.77±13.70 116.07±14.95 118.89±14.23 124.15±19.37 110.55±24.35 107.27±21.00 109.76±18.72 3.336 0.020 DBP 84.36±8.44 78.00±9.36 75.75±9.52 77.66±9.00 85.27±15.25 75.55±18.97 72.69±16.36 75.02±15.18 0.911 0.451

2.3 OH和无OH患者的运动和非运动功能量表评分

急性左旋多巴冲击试验服药后，与无OH组相比，OH组的FOGQ、CCS和PDQ-39量表评分得分更高（均P＜0.05），见表3。

表3 2组患者的功能量表评分比较[分，M(95%CI)或例(%)]

2.4 EOPD伴有OH的危险因素

采用正向逐步法进行Logistic回归，分析EOPD患者的OH 风险因素。结果显示经过年龄、病程、性别、MDS-UPDRS Ⅲ校正后，卧位高血压（OR=11.057，P=0.000）和便秘（OR=1.170，P=0.019）是EOPD 患者发生OH的高危因素，见表4。

表4 EOPD患者发生OH的危险因素分析

3 讨论

既往关于PD 患者发生OH 的频率和风险因素的研究大多数集中在新发或未用药的患者，通常是轻微的且无药物影响，OH的发生率为14%～54%[9]，但在口服左旋多巴后OH 的发生率却鲜有研究。抗PD 药物是OH 的危险因素，对于有血压调节系统功能障碍的PD 患者更是需要警惕其降低血压的作用[15]。多种抗PD药物可通过外周和中枢机制降低仰卧和站立血压，这可能加剧甚至导致OH[2]。本研究发现EOPD患者服药前OH发生率为25.8%，服药后为39.7%，左旋多巴药物可明显增加EOPD 患者OH 的发生率（P＜0.05）；EOPD患者服用左旋多巴药物后的严重程度也较服药前增加，卧位血压差值较服药前下降更为明显，服药后的血压整体较服药前下降。既往研究发现抗PD 药物诱发或加重OH的机制包括诱发心脏负性肌力作用、压力感受器反射损坏和外周水平的血管扩张，导致的低血压可能导致脑灌注不足，并引起与认知障碍和步态障碍有关的腔隙性脑梗死、晕厥并有摔伤的风险[16]。抗PD药物还可以通过减少脑干内血管抑制区的活动，减少儿茶酚胺在中枢的释放[17，18]。本研究中EOPD患者OH最可能发生在服用抗帕金森药物1或2 h后。因此，我们建议PD 患者的OH 测试应增加用抗PD 药后，尤其是服药后1～2 h，以避免遗漏OH的诊断。

PD患者中同时伴有OH和卧位高血压的发生率为10%～31%[2]。在本研究的EOPD 患者中，35.88%（47/131）同时伴有OH和卧位高血压，与既往研究一致。2种相反的自主神经损伤表现同时出现，有学者认为，与不伴随OH的PD患者相比，伴有OH的PD患者的卧位血浆肾上腺素浓度较低和压力感受器受损，称之为“双重打击”假说[19]。卧位高血压较难被检测到，因为血压通常是坐位测量，这可能导致医生根据单次的血压或OH 测试做出错误的判断。因两者的高度重合，Klanbut等[20]建议对合并有基础高血压的老年PD患者应密切评估是否存在OH。本研究也发现有卧位高血压的EOPD患者患有OH的风险极高。Espay AJ等[2]建议，对同时患有卧位高血压和OH时的PD患者应优先处理OH，因为OH所产生的可能危险更高。

本研究还发现患有OH 的EOPD 患者便秘评分较高，便秘的严重程度与用药后OH 有明显相关性。70%～80%的PD患者有慢性便秘症状[21]。小肠和大肠的运动和分泌是由胃肠道的交感和副交感神经系统控制，多巴胺可以减少胃移行运动复合体和胃肠道的活动[22，23]。因此，在使用多巴胺类药物的PD 患者中便秘的发生率较高[24]。