清开灵联合头孢呋辛钠治疗老年肺气肿合并感染的Meta分析*

王晓鹏 肖阳春△ 林孟柯 梁立新 孙冉冉 陈腾飞 刘清泉

（1.北京中医医院顺义医院，北京 101300；2.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010）

肺气肿合并感染是老年人常见的呼吸系统疾病，临床表现为发热、咳嗽、呼吸困难、肺功能障碍，呈现出逐渐加重的病势；常见并发症有自发性气胸、呼吸衰竭、严重性呼吸困难等，预后多与病情严重程度及有无并发症相关［1］。肺气肿合并感染是肺气肿常见并发症状，反复发作，治愈困难，容易引起较多并发症同时也具有较高的死亡率，对患者的健康影响较大，因此正确合理地选择治疗肺气肿合并感染的药物十分关键［2］。西医常规治疗为抗感染、祛痰解痉、糖皮质激素等，效果欠佳，中西医结合治疗老年肺气肿合并感染成为热点课题。该病属于中医学“风温肺热”“肺胀”“喘证”范畴，清开灵具有清热解毒、化痰通络的功效，是呼吸内科治疗老年肺气肿合并感染的常用中成药。因此本文将基于Review Manager 5.3软件进行Meta分析来评价清开灵联合头孢呋辛钠治疗老年肺气肿合并感染的临床疗效，以期为临床提供循证医学依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料选择 1）纳入标准：纳入病例经影像学或肺功能测试证实为慢性肺气肿且合并感染症状（如发热、白细胞升高、C反应蛋白升高）的老年患者（年龄≥60岁）；涉及清开灵治疗老年肺气肿合并感染的临床随机对照试验；对照组为西医常规+头孢呋辛钠治疗，试验组仅在对照组的基础上使用清开灵治疗，无其他联合用药试验。2）排除标准：重复文献者；回顾性研究、非临床随机对照试验者；非老年患者肺气肿合并感染者；对照组为西医常规+清开灵治疗，而非西医常规+头孢呋辛钠的研究者；数据不全，无法获取所需数据的研究者；会议、综述、药理研究、个案报道、系统评价者；结局指标不是有效率、体温恢复时间、不良反应、住院时间、咳嗽消失时间、喘憋消失时间、肺啰音消失时间中的任何一项者。3）干预措施：对照组为西医常规治疗+头孢呋辛钠，试验组为在对照组的基础上使用清开灵治疗。4）结局指标：有效率以患者症状及其所有检查指标未减轻甚至加重判断为无效，反之则有效；不良反应；体温恢复正常时间；住院时间；咳嗽消失时间；呼吸困难消失时间；肺部啰音消失时间。

1.2 检索策略 研究前根据PICOS原则制定。P（老年肺气肿合并感染患者）、（I清开灵联合头孢呋辛钠）、C（单纯使用头孢呋辛钠）、O（有效率、不良反应、体温恢复正常时间、住院时间、咳嗽消失时间、呼吸困难消失时间、肺部啰音消失时间）、S（临床随机对照试验），计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方学术期刊全文数据库（WF）、维普期刊全文数据库（VIP）、PubMed、EMbase、Cochrane Library数据库中的文献。检索时间跨度为各数据库建库至2022年3月。采用专业检索，根据不同数据库制定具体检索式。中文检索词：清开灵、头孢呋辛钠、二代头孢、老年肺气肿合并感染。英文检索词为Qingkailing，Cefuroxime sodium，Second generation cephalosporin，Senile emphysema complicated with infection。

1.3 资料提取及文献评价 确定纳排标准后，由两位研究者独立进行文献检索，完成后导入NoteExpress软件首先根据摘要筛选，筛选后再下载原文再次筛选，确定最终研究文献后将所需数据提取到Excel表格中，提取内容包括作者姓名、发表年份、试验组样本量、对照组样本量、试验组事件数、对照组事件数、试验组均值及标准差、对照组均值及标准差，纳入文献的质量评估参照Cochrance 5.3.0推荐的偏倚风险评估工具。整个过程需要各自独立完成，如果遇到任何有分歧的问题，由第三方介入协商后决定是否纳入提取或评价等级。

1.4 统计学处理 应用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）作为疗效分析统计量，各效应量分别给出95%置信区间（CI）估计。计量资料采用标准化均数差（SMD）及95%CI分析。当各研究间有统计学同质性时（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行合并分析；当各研究间有统计学异质性时（P≤0.1，I2＞50%），应对可能导致异质性的因素进行亚组分析消除异质性，若异质性仍存在，但临床上提示同质性，则采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索共获得文献178篇，删除重复文献后剩余92篇，阅读题目和摘要后剩余68篇，经阅读全文筛选后最终纳入临床随机对照试验47篇［3-49］。见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献基本情况 共纳入患者3 821例，其中治疗组1 911例，对照组1 910例。其中研究以有效率作为结局指标的有3 587例；研究以不良反应为结局指标的有2 149例；研究以体温恢复正常时间为结局指标的有2 099例；研究以住院天数为结局指标的有1 545例；研究以咳嗽消失时间为结局指标的有398例；研究以呼吸困难消失时间为结局指标的有474例；研究以肺啰音消失时间为结局指标的有500例。

2.3 纳入文献质量评价 纳入的47项研究［3-49］均为临床随机对照试验，其中有 15项研究［6，11，13，21，22，24，26，31-34，36，38，44，46，48］阐明了具体的随机方法，评为低风险；有两项研究［9，23］提供了错误的随机方法，分别采用了按住院时间随机分组、奇偶数分组，均评为高风险。所有研究中有 3 项研究［22，32，38］提及了盲法，实施偏倚为低风险，其中有一项研究［9］按住院时间随机分组，存在破盲风险，实施偏倚评价为高风险；纳入的所有文献无足够的信息判断测量偏倚，则测量风险均不清楚；纳入的所有文献均无数据缺失，则随访偏倚均为低风险；纳入的所有文献在文章中可见其研究方案，则报告偏倚为低风险；有两项研究［11，47］出现数据错误，其样本总量与男女人数总和不相等，则其他偏倚均为高风险；另一项研究［22］其结果与结论表述矛盾，其他偏倚也评为高风险；有一项研究［5］对观察组和治疗组的干预方式描述相对矛盾，其它偏倚评为高风险，还有一项研究［48］纳入患者数量和结果描述中不一致，其他偏倚评为高风险。见图2，图3。

图2 偏倚风险条形图

图3 偏倚风险总图

2.4 Meta分析结果 1）有效率：纳入文献中有44项研究［3-45，48］将有效率作为结局指标，Meta分析显示各项研究无明显异质性（P=0.97，I2=0%），采用固定效应模型分析，合并分析总结果示［OR=5.20，95%CI（4.13，6.54），P＜0.01］，差异有统计学意义，说明清开灵联合头孢呋辛钠治疗老年肺气肿合并感染比单纯头孢呋辛钠治疗更有优势。见图4。2）不良反应：纳入文献中有25项研究［3，6-7，10，12，14-16，21-22，25-29，31，33-34，36，38-40，44-46］将 不 良 反 应作为结局指标，Meta分析显示各项研究无明显异质性（P=0.97，I2=0%），采用固定效应模型分析，合并分析总结果示［RR=0.33，95%CI（0.25，0.44），P＜0.01］，差异有统计学意义，说明清开灵联合头孢呋辛钠治疗老年肺气肿合并感染比单纯头孢呋辛钠治疗发生不良反应的概率更小。见图5。3）体温恢复正常时间：纳入文献中有 26 项研究［5-6，8-10，13-14，17-18，20，24，26-29，31-32，34，38-40，44-45，47-49］将体温恢复正常时间作为结局指标，Meta分析显示各项研究异质性偏高（P=0.00，I2=74%），采用随机效应模型分析，合并分析总结果示［MD=-2.91，95%CI（-3.11，-2.71），P＜0.01］，差异有统计学意义，说明清开灵联合头孢呋辛钠在缩短体温恢复正常时间方面比单纯头孢呋辛钠有优势。见图6。4）住院时间：纳入文献中有 20 项研究［5，9-10，13-14，16-17，20，26，28-29，31-32，34，39-40，44-45，48-49］将住院时间作为结局指标，Meta分析显示各项研究异质性偏高（P=0.00，I2=96%），采用随机效应模型分析，合并分析总结果示［MD=-4.51，95%CI（-5.53，-3.50），P＜0.01］，差异有统计学意义，说明清开灵联合头孢呋辛钠在缩短住院时间方面比单纯头孢呋辛钠有优势。见图7。5）咳嗽消失时间：纳入的文献中有5项研究［6，8，19，23，35］将咳嗽消失时间作为结局指标，Meta分析显示各项研究异质性偏高（P=0.00，I2=80%），采用随机效应模型分析，合并分析总结果示［MD=-3.09，95%CI（-3.94，-2.25），P＜ 0.01］，差异有统计学意义，说明清开灵联合头孢呋辛钠在缩短咳嗽消失时间方面比单纯头孢呋辛钠有优势。见图8。6）呼吸困难消失时间：纳入文献中有 5 项研究［6，8，19，23，35］将呼吸困难消失时间作为结局指标，Meta分析显示各项研究异质性偏高（P=0.00，I2=94%），采用随机效应模型分析，合并分析总结果示［MD=-4.85，95%CI（-6.17，-3.53），P＜0.01］，差异有统计学意义，说明清开灵联合头孢呋辛钠在缩短呼吸困难消失时间方面比单纯头孢呋辛钠有优势。见图9。7）肺啰音消失时间：纳入文献中有6项研究［6-8，19，23，35］将肺啰音消失时间作为结局指标，Meta分析显示各项研究异质性偏高（P=0.00，I2=92%），采用随机效应模型分析，合并分析总结果示［MD=-3.83，95%CI（-4.58，-3.08），P＜0.01］，差异有统计学意义，说明清开灵联合头孢呋辛钠在缩短肺啰音消失时间方面比单纯头孢呋辛钠有优势。见图10。

图4 有效率森林图

图5 不良反应森林图

图6 体温恢复正常时间森林图

图7 住院时间森林图

图8 咳嗽消失时间森林图

图9 呼吸困难消失时间森林图

图10 肺啰音消失时间森林图

2.5 发表性偏倚 结局指标中的有效率、不良反应、体温恢复正常时间、住院时间文献数量均超过10篇，选取重点指标有效率绘制漏斗图，结果显示散点多分布于中上部，说明样本量相对不小，但点为空心，提示所纳入的文献质量偏低；散点分布不对称，提示存在发表偏倚，漏斗图出现缺角，可能存在一些阴性结果未发表的情况。见图11。

图11 有效率漏斗图

3 讨论

我国逐渐进入老龄化社会，老年人的数量不断增加，但由于老年人的呼吸气道黏膜萎缩退化、免疫力低下及自然环境的恶化等原因，老年肺气肿合并感染患者的发病率持续上升。该病可归属中医学“风温肺热”“肺胀”“喘证”范畴，其病病理因素涉及风、痰、瘀、热、水、湿、浊、毒等，病机则多为本虚标实，虚实夹杂，感染发生多与风热犯肺相关［50］。清开灵由金银花、黄芩苷、板蓝根、栀子、水牛角（粉）、猪去氧胆酸、珍珠母（粉）、胆酸等药物组成，具有很好的清热解毒、化痰通络功效，是临床治疗老年肺气肿合并感染的常用中成药。研究发现清开灵注射液可以抑制或破坏细菌生物膜，从而抑制炎症的发生，也通过影响色氨酸、精氨酸和脯氨酸、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的代谢达到退热的目的［51］。

本研究旨在评价清开灵联合头孢呋辛钠治疗老年肺气肿合并感染的疗效，共计纳入47项研究共计3 821例患者，结果示清开灵联合头孢呋辛钠治疗老年肺气肿合并感染在有效率、减少不良反应、缩短体温恢复正常时间、缩短住院时间、缩短咳嗽消失时间、缩短呼吸困难消失时间、缩短肺啰音消失时间等方面都优于单纯头孢呋辛钠治疗。

本研究存在以下局限性：任何中药或中成药都需要在辨证论治的基础上使用，但所纳入的文献在使用清开灵时并未进行辨证论治；Meta分析示部分指标异质性高，可能与使用药物的剂型、剂量、疗程不同有关；纳入的文献质量偏低，仍需要高质量、大样本、多中心的临时随机对照试验进一步验证。