唑来膦酸治疗慢阻肺患者骨质疏松症的疗效及对OPG、RANKL表达的影响

徐丽敏 方昌全 麦辉 谭小颖 杜玉斌

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是呼吸系统常见疾病，以持续气流受限及呼吸道症状为特征，可继发多种并发症[1]，约14%～66.6%的慢阻肺患者合并有骨质疏松，肺功能越差，患病率越高[2]，而合并有骨质疏松的慢阻肺患者通常生活质量及预后更差[3]。唑来膦酸(zoledronic acid)作为新型的抗骨吸收药物，可抑制破骨细胞生成和骨吸收[4]，目前唑来膦酸对慢阻肺并骨质疏松症的疗效相关研究较少，细胞实验研究发现唑来膦酸通过抑制 RANKL 介导的 NF-κB 信号通路，可抑制破骨细胞分化成熟和骨吸收能力[5]，但目前相关的临床研究较少。本研究拟通过对比唑来膦酸治疗前后骨密度、肺功能及相关骨代谢指标等变化情况，探讨唑来膦酸对慢阻肺患者骨质疏松症的临床疗效及对OPG/RANK/RANKL系统的影响。

资料与方法

一、研究对象

选取2018年1月～2021年6月惠州市第一人民医院老年病科住院治疗的60例慢阻肺并骨质疏松症患者，慢阻肺患者中稳定期组40例，急性加重期组20例。纳入标准：① 符合慢性阻塞性肺疾病诊断标准[6]；② 影像学及骨密度检查符合骨质疏松诊断标准[7]，骨密度T≤-2.5,临床表现有自发性周身疼痛或存在脆性骨折病史 ③ 既往未使用抗骨质疏松药物治疗，包括双磷酸盐类等。排除标准：① 合并严重肝肾功能不全 ② 患有原发性甲状旁腺功能亢进、糖尿病、肿瘤、风湿性疾病者 ③ 唑来膦酸、钙剂过敏 ④ 治疗期间未规律服药、中途退出及失访者。本研究已获得本院伦理委员会批准(编号：2020107)，所有患者均被告知研究目的、方法及注意事项，并已签署知情同意书。

二、治疗方法

所有患者在规范治疗慢阻肺的基础上，口服惠氏制药有限公司的钙尔奇D(600mg/片，每次1片，每天2次)，为期1年。同时给予静脉滴注唑来膦酸注射液5mg(FreseniusKabi Austria GmbH，规格：100 mL：5 mg/支，每年1次)，用药前后适当补水，监测滴注过程中及用药后患者的不良反应。

三、评价指标

1 检测患者治疗前后骨代谢指标

血钙、血磷测定采用全自动生化检测仪。血清OPG及血清RANKL采用ELISA法检测，OPG、RANKL试剂盒由上海西唐生物科技有限公司提供，单位均为pg/mL。S-CTX检测采用ELISA法，PINP检测采用电化学发光法，由广州金域医学检验中心检测。

2 肺功能

所有患者治疗前及治疗后1年均需要完善肺通气功能检查，采用意大利科时迈肺功能测试仪进行，检测指标包括FVC、FEV1、FEV1/FVC等。

3 检测患者治疗前后骨密度(BMD)

采用美国NORLAND公司生产的双能X射线骨密度仪分别检测患者腰椎(L1～L4)及股骨颈BMD，BMD单位为g/cm2，腰椎BMD为腰L1～L4均值。

4 记录患者治疗前后VAS评分

采用视觉模糊评分法(VAS评分)评估患者疼痛程度，VAS评分分值从0～10分，分值越高，提示疼痛越剧烈。

四、统计学处理

统计分析采用SPSS 19.0软件，指标相关性检验采用Person分析，计量资料组间均数的比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、患者的一般资料

60例患者男性37例，女性23例，年龄55～80岁，平均(67.8±12.2)岁。40例慢阻肺稳定期并骨质疏松患者男性24例(60%)、女性16例(40%)，平均(68.5±14.0)岁，11例(27.5%)合并冠心病，9例(22.5%)合并高血压，5例(12.5%)合并慢性肝病，5例(12.5%)合并慢性心功能不全。慢阻肺急性加重期并骨质疏松患者男性13例(65%)、女性7例(35%)，平均(65.4±16.1)岁，7例(35%)合并冠心病，7例(35%)合并高血压，4例(20%)合并慢性肝病，5例(25%)合并慢性心功能不全。两组患者性别、年龄及基础疾病差异无统计学意义。

二、患者治疗前后VAS评分、肺功能及骨密度比较

患者治疗1年后，VAS评分较前明显降低，提示骨痛较前好转，腰椎及股骨颈BMD较前升高，上述差异均有统计学意义。治疗后的FEV1%、FEV1/FVC%较前稍有升高，但差异无统计学意义(见表1)。

表1 患者治疗前后VAS评分、肺功能及骨密度比较

三、患者治疗前后骨代谢指标比较

治疗1年后复查血清RANKL水平、RANKL/OPG比值及血清PINP、S-CTX水平较前明显下降，上述差异均有统计学意义。血钙、血磷差异不显著(见表2)。

表2 患者治疗前后骨代谢指标比较

四、患者治疗后骨代谢指标之间的相关性

治疗后患者血清RANKL水平、RANKL/OPG比值与血清S-CTX水平呈负正相关(P<0.05)(见表3)。

表3 患者治疗后骨代谢指标之间相关性

五、药物不良反应

共6例患者治疗后1～2天出现轻微不良反应，其中4例出现发热，1例出现头疼，1例出现关节痛，予对症治疗后以上症状均有好转，监测肝肾功能无明显异常。

讨 论

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构破坏为特征的全身骨骼疾病，可分为原发性和继发性两大类，正常的骨骼有赖于骨吸收和骨破坏的平衡，增龄及雌激素水平的降低，可引起破骨细胞数量增加，导致骨吸收增强引起骨量减少[7]。慢阻肺并骨质疏松属于继发性骨质疏松症，目前机制未明，可能与慢阻肺本身的炎症反应相关，慢阻肺本质是一种以气道炎症为核心的全身性炎症反应[8-9]，其介导的炎症细胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等作用于OPG/RANK/RANKL系统，诱导RANKL表达的增加，激活 NF-κB 信号通路，促进破骨细胞分化[10]。目前慢阻肺的治疗更多聚焦于如何改善气流受限及气道慢性炎症，往往忽略并发症的治疗，合并骨质疏松的慢阻肺患者往往生活质量更差、死亡率更高及更多的急性加重及住院率[11]。因而增加骨密度，改善骨质量，尤其降低骨折风险，对慢阻肺并骨质疏松患者至关重要。

唑来膦酸是一种新型的用于治疗骨质疏松的骨吸收抑制剂，与骨表面的羟磷灰石亲和力高，可特异性抑制破骨细胞和骨吸收，延缓骨量丢失及提高骨质量[7]。本研究发现使用唑来膦酸后，患者VAS评分及骨吸收标志物S-CTX较前明显下降，骨密度较前明显升高，这与李沁等[12]部分研究结果一致，但在我们的研究中骨形成标志物PINP在使用唑来膦酸后同S-CTX一样，血清水平是下降的，这可能与骨形成和骨吸收的偶联机制有关[13]，Liang B.C.等[14]也报道使用唑来膦酸治疗后PINP和CTX水平呈现为下降。既往研究发现OPG/RANK/RANKL系统在慢阻肺骨量丢失中起着重要作用，慢阻肺并骨质疏松患者RANKL、RANKL/OPG比值升高[15-16]。Huang X.L.等[17]通过细胞实验证实唑来膦酸通过抑制 RANKL 介导的 NF-κB 信号通路来抑制破骨细胞分化和骨吸收。本研究从临床研究方面也证实了这一结论。唑来膦酸总体安全性较好，药物使用前应充分水化，Liang B.C.等[14]报道155例使用唑来膦酸的骨质疏松患者无一出现严重不良反应，13.7%的患者用药后3天内出现头疼、发热、肌痛等轻微不良反应。这与本研究结果基本一致。

综上所述，唑来膦酸可有效改善慢阻肺并骨质疏松患者骨代谢情况，提升骨密度，有效缓解骨痛且安全性良好，其作用机制可能与抑制 RANKL 介导的 NF-κB 信号通路相关。当然本研究也存在不足，研究为单中心，纳入病例数较少且研究周期较短，希望能够多中心大样本量且长时间随访来验证。