非免疫抑制患者肺诺卡菌病临床特点及预后分析

吴常明 张阿恋 黄舒 钱树苑 殷建团 黄小冰 刘建南

肺诺卡菌病是一种机会性感染，往往发生在免疫功能缺陷者，如长期口服激素、恶性肿瘤及移植、HIV等。近年来发现合并肺部慢性疾病患者，如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张，是非免疫抑制患者肺诺卡菌病发生的重要危险因素。因诺卡菌多数情况下培养困难，故认识非免疫抑制患者肺诺卡菌的高危因素对及时准确诊断具有参考价值。现报道18例经肺泡灌洗液培养诊断的非经典免疫抑制患者肺诺卡菌病，分析如下。

资料与方法

一、临床资料

回顾性分析2017年6月至2021年6月漳州正兴医院呼吸与危重症医学科收治住院肺诺卡菌患者的临床资料。这些资料检验、检查及病历记录需完整。纳入对象诊断标准如下：1)出现呼吸道症状：如发热，咳嗽、咳痰及呼吸困难等。2)胸部影像学检查：出现小叶中心结节及斑片影、肿块或结节影、空洞及两肺弥漫浸润影。3)气管镜检查BLAF液革兰染色涂片见典型诺卡菌菌丝，同时培养阳性。4)患者为非传统免疫缺陷(如长期口服激素、恶性肿瘤及移植、HIV等)。

二、方法

依据漳州正兴医院电子病历系统对明确诊断患者的临床资料进行收集。收集信息主要包括一般临床资料，如性别、年龄，症状及体征情况；实验室检查，如血常规、CRP、PCT等结果；影像学检查结果；微生物涂片及培养结果；治疗效果及预后。对纳入患者进行资料编号，依次为患者1、患者2至患者18。因我院无诺卡菌常规鉴定技术，故本组18例菌种鉴定采用方法为：高通量测序技术(第三方)对样本中的微生物核酸序列进行分析，并通过与数据库中已有微生物的核酸序列进行比对。

结 果

一、一般临床资料(患者临床基线情况分析结果)

18例肺诺卡菌患者中男性患者12例(66.7%)，女性6例(33.3%)，平均年龄65.8岁，年龄范围42～82岁。12例患者均合并肺部慢性疾病，其中15例(83.3%)合并支气管扩张，3例(16.7%)合并COPD。其他系统疾病情况，高血压5例，2型糖尿病仅仅1例。发病时间，12例(66.7%)患者呈现慢性感染急性加重过程，病程为2～5年左右；6例(33.3%)患者呈突发急性加重过程，短时间内出现呼吸困难及呼吸衰竭。临床症状仅6例出现发热，最高体温达40.0℃，其余12例未出现发热。咳嗽、咳痰18例，咯血仅仅3例；6例患者出现呼吸困难。

二、实验室检查结果

18例肺诺卡菌患者治疗前均行血常规、CRP、PCT检查，白细胞计数升高9例(50%)，范围(4.9～18.8)×109/L，平均(10.9±4.9)×109/L；中性粒细胞比例升高12例，范围(69.6～92.5)%，平均(81.2±10.1)%；血红蛋白下降6例(33.3%)，范围(90～153)g/L，平均(124.6±21.9)g/L；血小板计数减低3例(16.7%)，范围(58～317)×109/L，平均(201.8±95.2)×109/L；CRP升高15例(83.3%)，范围(10～169)mg/L，平均(99.8±57.4)mg/L；降钙素原升高1例，范围(0.1～11.9)ng/mL，平均(2.5±5.2)ng/mL。治疗后复查血常规：白细胞恢复至正常10例，范围(4.1～7.8)×109/L，平均(4.9±1.9)×109/L；CRP均恢复正常9例，范围(2～8)mg/L，平均(3.8±2.4)mg/L；降钙素原升高患者恢复正常。

三、胸部CT、支气管镜及微生物结果：

胸部CT检查结果(图1～6)为典型影像。胸部CT显示小叶中心结节及斑片影18例(100%)、肿块或结节影9例(50%)、空洞6例(33.3%)、两肺弥漫浸润影3例(16.7%)。支气管镜下见支气管黏膜充血及大量黄脓痰，无黏膜出血，无管腔狭窄等。BLAF液涂片革兰染色诺卡菌菌丝18例(100%)，弱抗酸染色阳性15例(83.3%)，培养阳性18例(100%)。(图7～9)为典型微生物检查涂片。值得一提的是，其中3例重症患者血培养同时阳性。菌种鉴定方面出现混合感染3例，为鼻疽诺卡菌联合盖尔森基兴诺卡菌。其他15例分别为鼻疽诺卡菌6例，盖尔森基兴诺卡菌3例，萜烯诺卡菌6例。鉴定方法均为mNGS。因我院无行CLSI药敏标准，故予血琼脂平板药敏纸片扩散法药敏实验，结果为：亚胺培南/西司他丁，敏感18例，甲氧苄啶/磺胺甲噁唑，耐药6例，阿米卡星敏感18例，利奈唑胺敏感18例。

图1～6 分别为典型胸部CT影像检查，表现为小叶中心结节及斑片影、肿块或结节影、空洞、两肺弥漫浸润影。

图7 BLAF涂片革兰染色(×1000倍)：阳性杆菌，典型分枝菌丝，部分菌丝呈90°角。 图8 BLAF涂片弱抗酸染色(×1000倍)：阳性，典型的分枝菌丝。 图9 BLAF微生物培养5d后可见较小表面有皱褶的白色菌落。

四、治疗及预后

18例患者采用基础治疗方案为甲氧苄啶/磺胺甲噁唑片(TMP-SMX)，其中6例(33.3%)因耐药未选择。对于病情严重患者早期多为联合治疗，如亚胺培南/西司他丁、阿米卡星或利奈唑胺片。好转后序贯治疗为甲氧苄啶/磺胺甲噁唑片。6例(33.3%)患者因呼吸困难需要辅助通气治疗(3例为有创呼吸机，3例为无创呼吸机)。住院天数，除死亡和自动出院患者外，平均时间为16天。结果12例患者好转或治愈，3例患者死亡，3例自动出院。18例非经典免疫抑制患者肺诺卡菌病临床资料见表1。

表1 18例非经典免疫抑制患者肺诺卡菌病临床资料

讨 论

肺诺卡菌病是一种机会性感染，一般多发生在免疫缺陷患者，如长期口服激素、HIV、恶性肿瘤及移植患者等[1]。近年来发现非免疫抑制患者肺诺卡菌病在逐年增加。此类患者多合并肺部慢性疾病，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管扩张[2]。本临床研究资料共18例肺诺卡菌病，其中COPD 3例，支气管扩张15例。据研究报道[2]肺部慢性结构性病变，如支气管扩张、COPD，可增加诺卡菌定植及感染的风险。在本组病例中，共15例存在支气管扩张病史，其中6例在诊断为肺诺卡菌病时确诊为支气管扩张。因诺卡菌较难培养及临床医师认识不足，故非免疫抑制患者肺诺卡菌病临床诊断容易遗漏。本文就非传统免疫缺陷患者肺诺卡菌的临床特点加以讨论。

非免疫抑制患者肺诺卡菌病可表现为急性或慢性感染[3]，但往往多数表现为慢性感染，本组研究病例表现为慢性感染12例，急性感染6例。呼吸道症状表现为发热、咳嗽、咳黄痰、咯血及呼吸困难；相关实验室检查结果如白细胞及CRP等感染指标可升高。但部分慢性感染患者感染指标可正常。临床症状及常规实验室检查结果无特征性[4-5]。

胸片可从斑片影、实变和空洞性病变到间质病变，肺上叶更易受累[6]。因高分辨率CT(HRCT)能很好地显示肺组织结构改变，是评价肺实质和肺间质异常的常用方法，与常规胸片检查相比，高分辨率CT能较早发现肺诺卡菌病。胸部CT检查常见的表现为小叶中心结节及斑片影、肿块或结节影、空洞及两肺弥漫浸润影[7]。既往文献资料[8]提示肺诺卡菌胸部影像检查，无特征性表现。肺移植术后肺诺卡菌病最常见的胸部影像检查异常表现是结节或肿块及空洞性病变[9]。本资料18例患者中胸部影像表现为小叶中心结节及斑片影18例，6例出现空洞性病变，肿块或结节影9例，两肺弥漫浸润影仅出现在3例重症肺诺卡菌患者。两肺弥漫浸润影提示可能预后不良。

研究文献[1]提示支气管镜检查肺泡灌洗液涂片革兰染色对发现诺卡菌菌丝具有重要意义。并提出革兰染色法是目前能够快速做出可疑诊断的有效办法[1]。诺卡菌的菌丝在革兰染色检查具有很好的识别性。本组18例肺泡灌洗液涂片革兰染色均发现了诺卡菌菌丝。诺卡菌的培养需要3天到1周的时间，并且由于其他细菌的过度生长，很容易抑制和掩盖诺卡菌的生长。故诺卡菌很难培养，除非其他细菌的生长得到抑制。本研究资料显示普通痰培养对发现肺诺卡菌较为困难，18例患者仅3例痰培养发现可疑阳性。主要原因为口腔中的定殖菌干扰诺卡菌的生长，而支气管镜检查肺泡灌洗液定殖菌较少，故培养的阳性率相对较高。同既往研究资料[1]相似本组病例分析同样提示革兰染色是早期识别诺卡菌感染的重要方法，最重要是能提高培养成功率。因涂片发现诺卡菌丝，能及时将培养时间延长。对于培养阳性建议药敏实验[10-11]，根据药敏结果进行最佳治疗。如考虑诺卡菌可能感染时，及时革兰染色检查非常的重要。

依据2016年国内CAP指南推荐甲氧苄啶/磺胺甲噁唑片为治疗肺诺卡菌感染首选的药物，次选为亚胺培南西司他丁钠联合阿米卡星注射液。疗程为3～4个月。相关文献[12-13]提出肺诺卡菌治疗的维持时间，需根据患者病情及基础病情而定，建议6～12个月。本组资料6例治愈患者甲氧苄啶/磺胺甲噁唑片，维持治疗约10个月。如患者病变严重，初始治疗推荐2种或几种药物联合治疗，直到获得药物敏感性试验的结果。近年来发现诺卡菌耐甲氧苄啶/磺胺甲噁唑片的病例，本组病例中发现6例萜烯诺卡菌，均对磺胺类药物耐药。故建议有条件的医院尽量开展药敏实验。此外需引起大家注意的是肺诺卡菌病可能同时存在混合感染，是加重病情的一个重要原因。故治疗方案需覆盖混合感染可能的病原体。本组病例患者4的BLAF培养检出诺卡菌和曲霉菌。

非免疫抑制患者肺部诺卡菌病相对少见。一般肺诺卡菌病预后不佳[14-15]，本组3例出现诺卡菌血流播散感染并最后死亡，3例自动出院。本病多数合并慢性基础病，临床表现及肺部影像检查均无特异性[16]，因培养困难容易漏诊。支气管镜检查肺泡灌洗液涂片革兰染色对发现诺卡菌菌丝具有重要意义。微生物尽早检查对本病的诊断及预后非常重要；重症患者联合治疗能提高患者治愈的机会。另外6例萜烯诺卡菌患者预后均差，药敏发现甲氧苄啶/磺胺甲噁唑片耐药。提示耐药菌株的出现是预后不良的原因之一。