早期应用唑来膦酸干预实体瘤骨相关事件对血清钙等生化指标的影响

张克斌 杜 杰 彭 英

水城矿业控股集团有限责任公司总医院肿瘤科，贵州 六盘水 553001

近年来，恶性肿瘤尤其实体瘤的发病率逐年增加［1］，晚期骨转移常见，导致骨相关事件（skeletalrelated events，SREs）的发生，严重影响了患者的生活质量（quality of life，QOL），缩短了生存期［2］。故有必要干预实体瘤骨相关事件的发生。骨修饰剂唑来膦酸（zoledronic acid，ZOL）等，能抑制骨吸收，抑制破骨细胞活动，阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收，减少骨钙释放，抗肿瘤［3］。既往均在有骨转移后使用［4］，而恶性肿瘤是全身性疾病，甚至在Ⅰ期的病例中就有微转移存在［5］，故可行早期骨修饰剂干预治疗。基于此，本研究对早期应用ZOL对血清碱性 磷 酸 酶（alkaline phosphatase，ALP）、血 清 钙（Ca2+）、血清磷（Pi）等生化指标及肾功能指标血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）等的影响作了相关研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

入组符合以下标准：（1）组织病理学或细胞学确诊为实体瘤，经临床治疗结束纳入随访的患者；（2）无临床依据（X片、CT、MRI、骨扫描或PETCT等）证实骨转移；（3）一般状况评分：PS评分不大于2分；（4）预期生存时间6个月以上；（5）年龄18～80岁；（6）肾功能无明显损害：血清肌酐不超过正常值上限的1.5倍或肌酐清除率≥60 mL/min；（7）心、肺等脏器功能基本正常，无严重内科疾病；（8）无下颌骨和齿龈病变，近1月无拔牙史；（9）签署知情同意书；（10）依从性好，定期随访，自愿遵守研究规定。本研究经我院医学伦理委员会批准实施。

1.2 治疗方法

采取随机分组方法（抛硬币法）将患者分为A组（观察组），符合条件的同意使用ZOL的患者，按随访周期，给予ZOL预防治疗，最多使用12次；B组（对照组）：不使用ZOL及其他骨修饰预防治疗，定期随访。A组：ZOL（江苏杨子江药业股份有限公司）4 mg，静脉滴注，15 min至30 min内滴完；3月至12月1次。每3月、半年、1年（根据随访时间）复查ALP、Ca2+、Pi等生化指标。B组：按随访时间复查ALP、Ca2+、Pi等生化指标。

1.3 评价指标

生化指标：每次使用前后或随访时均化验血生化（包括ALP、Ca2+、Pi、BUN、Cr）等指标并记录。

1.4 结果评定

生化指标评价：分析评价ALP、Ca、Pi、BUN、Cr变化与使用ZOL的关系。比较A组首次用药前及末次随访的均值变化，比较B组首次随访及末次随访的均值变化。

1.5 随访

门诊定期复查和随访，患者肿瘤专科治疗结束后，前2年每3个月复查1次，以后2年每半年复查1次，再以后每年复查1次。随访内容为症状、体征、影像资料（重点看有无骨转移）、上次使用ZOL后的不良反应、肿瘤标志物、全血细胞计数和生化指标检查等。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0软件行统计学分析，一般计数资料采用描述性分析，并检验生化指标数据变化是否为正态性分布，是否具方差齐性；两组生化指标的比较采用独立样本t检验；组内比较采用配对样本t检验。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 病例资料

本研究于2016年1月至2020年12月共入组165例患者，随访时间自2016年6月始至2021年6月止。男45例，女120例；年龄26～78岁，中位数52岁；病理类型均为实体瘤。A组55例，男11例，女44例；B组110例，男34例，女76例，两组性别比例相比较，差异无统计学意义（χ2=2.278，P=0.131）。年龄：≤44岁29例，45～59岁87例，≥60岁49例；其中A组≤44岁9例，45～59岁35例，≥60岁11例，B组≤44岁20例，45～59岁52例，≥60岁38例，两组年龄相比较，差异无统计学意义（χ2=4.673，P=0.097）。完成随访164例，失访1例（失访原因为患者及家属未接听电话），随访率99.39%，中位随访时间37个月。165例患者包括肺癌27例，大肠癌32例，宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌共60例，乳腺癌28例，其他18例。分期：Ⅰ期45例，Ⅱ期66例，Ⅲ期43例，Ⅳ期11例。两组病种相比较（χ2=1.917，P=0.166），分期相比较（χ2=5.887，P=0.117）；差异均无统计学意义。

2.2 两组ALP、血清Ca2+、血清Pi及肾功能均值比较

A组55例患者中除3例未在治疗后复查ALP、Pi，2例未复查Ca2+、BUN及Cr，使变化结果不能判定，其余使用ZOL后变化如表1（使用本院检验科全自动生化仪正常参考值判定：ALP 42～98 U/L；Ca2+2～2.8 mol/L；Pi 0.9～1.6 mol/L；BUN 1.7～8.3 mmol/L；Cr 40～84 umol/L）；B组110例患者中除10例ALP、Pi、Ca2+、BUN及Cr只有1次结果登记在案，使变化结果不能判定外，其余在首次随访及末次随访时均做了相关检查。生化指标数据经描述性分析检验均为基本符合正态性分布，并且方差齐；采用独立样本t检验分析后，发现两组总体均值比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。再分别采用配对样本t检验，发现观察组的血清钙于治疗前后差异有统计学意义（t=3.757，P=0.001），对照组的血清钙、BUN、Cr于首次随访和末次随访差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

表1 两组患者碱性磷酸酶、血清钙、血清磷及肾功能比较（均值±标准差）

3 讨 论

近年来，恶性肿瘤的发病率逐年增加，骨转移的发生率也相应上升，严重影响了患者的QOL，缩短了生存期。故有必要干预实体瘤SREs的发生，改善患者的QOL，提高防治水平。SREs是指骨转移伴随的骨并发症，如病理性骨折、脊髓压迫甚至截瘫、需行骨放射治疗、需行骨科手术以复位骨折或矫正脊柱畸形等。发生SREs后患者预后较差，生存率下降，新发骨事件风险更高，引起骨痛等临床症状。红骨髓丰富的血供，利于肿瘤细胞到达定植，使骨成为实体瘤主要的血行转移部位之一［6］，并促使破骨细胞活化，成骨细胞与破骨细胞的平衡破坏，引起骨吸收、高钙血症、骨质损伤，并分泌致痛介质，刺激末梢神经，引起剧烈疼痛。骨修饰剂是可以抑制破骨细胞活化、促进骨形成、减少骨吸收、重塑骨结构的药物，包括地诺单抗及双磷酸盐类药物如ZOL［7］。ZOL是第3代双膦酸盐类药物，在同类药物中活性最强，其作用机制包括：抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞调亡；通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收；抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放，从而减少骨破坏，缓解骨痛，改善QOL；并且体内外具有直接抗肿瘤活性等［8］。既往的临床研究及临床应用均在有骨转移发生后使用ZOL，且发现地诺单抗在治疗骨转移、防止SREs发生的有效性及耐受性方面优于ZOL［9］，但因地诺单抗价格较昂贵而使用受限。恶性肿瘤是全身性疾病，甚至在Ⅰ期的病例中就有微转移存在，故可行早期骨修饰剂干预治疗，尽可能预防SREs的发生，以改善QOL。已有研究将骨修饰剂预防性用于实体瘤患者，但对于其是否减少骨转移的发生，改善QOL，尚无一致结论［10-11］。

本研究发现，预防使用ZOL组的实体瘤患者，除能预防SREs的发生外，对血清钙等生化指标也有一定影响。

A组预防使用ZOL前与末次随访时ALP、Ca2+、Pi及肾功能均值，与B组首次和末次随访复查ALP、Ca2+、Pi及肾功能均值比较，发现两组总体均值比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。组内比较时，发现A组用药后的血清Ca2+浓度明显下降，差异有统计学意义（t=3.757，P=0.001）。类似研究中，有ALP、Ca2+浓度明显下降［12］，以及血Ca2+含量、炎症因子含量出现显著下降［13］的报道，与本研究结果相符。亦有钙磷水平无明显变化［14］的报道。

对照组随访前后该指标亦有差异，但变化的幅度明显小于治疗组，故仍可认为ZOL的干预作用更强。

对照组的BUN及Cr在随访前后均有差异，且指标均为升高，考虑为对照组中有骨转移等晚期病例多于治疗组，同时合并多器官功能下降，影响末次随访的肾功能所致。

使用ZOL后会引起血液和淋巴系统的副作用，如贫血、低钾血症、低镁血症、低磷血症、低钙血症、粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少等。故首次使用本品时应密切监测血清中钙、磷、镁以及血清肌酸酐的水平，如出现血清中钙、磷和镁的含量过低，应给予必要的补充治疗。但ZOL的毒副反应多为轻度和一过性的，大多数情况下无需特殊处理，会在24～48 h内自动消退。本研究监测时间未超过上述时限，故不考虑为药物的急性毒副反应。分析可能的原因和机制是ZOL能抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放，致使紊乱的破骨细胞和成骨细胞平衡、钙磷平衡恢复正常，高钙血症缓解，血钙下降。预防性应用时，ZOL通过抑制骨吸收等机制，使成骨过程增强，引起Ca2+释放入血减少，血清Ca2+浓度下降。故可以推断，ZOL可预防肿瘤的骨转移，使血Ca2+水平下降，更有益于人体的健康。该研究结果可通过更多的临床试验验证。

实体瘤尚未发生骨转移患者，抗肿瘤专科治疗结束后，经使用骨修饰剂ZOL早期干预预防骨转移的发生的同时，可使血清钙水平下降，缓解高钙血症的发生。故ZOL早期干预实体瘤SREs，对钙代谢有一定影响。本研究尚存一些问题：钙、磷等生化指标，是对首次用药前及末次随访后变化作出评价，但患者用药的疗程不一致，随访时间的长短也不一致，期间干扰因素较多。同时，将实体瘤患者放入一个大组中比较不够精细严谨，如进一步分病种、分期观察比较，得出的结论将更为可靠和令人信服。这将是本中心下一步研究努力的方向。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突