低分子肝素治疗抗磷脂综合征相关复发性流产的Meta分析

2022-07-01 01:57周军英
关键词:活产磷脂早产

刘 敏 周军英

1.山东第一医科大学(山东省医学科学院)研究生部,山东 济南 250117;2.山东第一医科大学第二附属医院生殖科,山东 泰安 271000

复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)影响了1%~2%的育龄期女性[1],50%的RSA的病例难以找寻到原因[2]。抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)是目前已知的RSA病因中最常见的自身免疫性疾病,该疾病以患者体内血小板减少、动静脉血管血栓形成和血浆中持续的抗磷脂抗体阳性为特征[3],在育龄期妇女表现为妊娠并发症、不孕和RSA,对女性生理和心理健康危害极大。很多学者对APS相关复发性流产的治疗进行了研究,对于该病的治疗药物尚存争议。本研究根据已有的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),从活产、早产、剖宫产、妊娠期高血压、抗体转阴率这5个方面对低分子肝素联合阿司匹林治疗APS相关RSA的疗效进行分析。

1 材料和方法

1.1 纳入标准

①所有纳入的RSA患者均患有APS(符合札幌2006年修订的抗磷脂综合征诊断标准[4]),纳入患者的一般资料齐全;②纳入文献试验组使用低分子肝素联合阿司匹林治疗,对照组只用阿司匹林;③所有纳入的研究均为RCT;④所有纳入研究的主要结局指标必须包含活产,次要结局指标可以有早产、剖宫产、妊娠期高血压、磷脂抗体转阴率。

1.2 排除标准

①纳入研究的患者合并有其他自身免疫性疾病;②纳入的随机对照试验分组>2组;②试验组或对照组患者的治疗措施中除以上两种药物外还联合使用激素、免疫球蛋白等药物。

1.3 文献检索与基本信息提取

中文数据库中以“抗磷脂综合征、习惯性流产、抗磷脂抗体、复发性流产、抗磷脂抗体综合征、反复自然流产”作为主题词或自由词结合逻辑运算进行检索,在英文数据库中以“habitual abortion、antiphospholipid syndrome”检索Mesh主题词表,保留款目词,进行主题词结合自由词的检索。检索时间限制为2000年1月至2022年1月。

符合条件的文献导入文献管理器,使用Endnote X9初步去除重复文献。对管理器里的文献简要阅读后去除相同文献,综述、会议类或个别病例报道类的文献,队列研究等非RCT研究。筛除使用其他药物如中医中药治疗的文献,有疑问的文献精细阅读全文,最终保留符合纳入标准的RCT研究。将最终纳入的文献整理,提取以下信息:作者、姓名、发表年份、试验组与对照组患者基线数据;两组患者治疗措施、人数、药物的剂量,纳入文献涉及的结局指标。运用Cochrane协作网系统评价方法手册推荐的ROB量表对纳入文献质量进行评价。

1.4 统计学分析

使用Stata 12.0对数据进行处理,制作森林图,效应量是OR值,合并OR,计算95%CI。对纳入研究的数据检验异质性,若P>0.1或I2<25%,提示异质性较低,可直接使用固定效应模型进行效应量OR计算。若P≥0.1或25%≤I2≤50%为中度异质性,中度异质性时慎重选用固定效应模型。P<0.1或I2>50%提示具有高度异质性,高度异质性时通常需先使用Meta回归法或敏感性回归的分析方法寻找其高度异质性的数据来源。发表偏倚采用Egger检验,同时绘制漏斗图;结果的稳定性可使用敏感性分析法评价。

2 结 果

2.1 文献检索结果

共检索到3 721篇文献,去除重复文献1 214篇,对文献进行初步阅读,剔除综述类、病例报道类文献,使用中医中药治疗等不相关文献,剩余文献350篇,去除非随机对照研究、主要结局指标中不包含活产的文献,分组多于3组的研究,治疗措施中有低分子肝素和(或)阿司匹林以外的药物,最终10篇RCT文献纳入研究。文献检索流程见图1。试验组925人接受低分子肝素联合阿司匹林治疗,对照组941人接受阿司匹林单药治疗;10项研究报告了主要结局指标活产,3篇文献对活产早产、剖宫产进行了研究,4篇文献对抗体清除情况进行了研究,4篇文献研究了妊娠期高血压情况。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献基本信息

除Bao等[5]的研究中仅提及两组年龄无差异,没有提供均数及标准差外,其余纳入文献均提及基线数据一致,见表1。纳入文献试验组和对照组两组总人数的差别是由于Bao等[5]和Laskin等[6]的研究中试验组人员少量失访,两个试验中组间人数的差别小于该研究参与总人数的10%,因此不会对效应值产生影响。

表1 纳入文献基本信息表

2.3 纳入文献质量评价

使用Cochrane协作网系统评价方法手册中推荐的偏倚性风险评价表,对纳入的10篇文献进行评价。文献质量评价图用不同的颜色表示(绿、红、黄)及符号(+、-、?)分别表示低风险偏倚、高风险偏倚和不清楚。纳入文献质量评价见图2~3。

图2 偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 活产情况的Meta分析

纳入的研究中有10文献对活产结局进行了分析,实验组活产率85.7%(793/925),对照组65.8%(619/941),加入低分子肝素治疗组的活产率明显高于对照组。Meta分析结果见图4。异质性检验结果显示,I2=23.8%,P=0.225;异质性小,使用固定效应模型合并效应量,结果OR(合并)=3.12,95%CI:2.47~3.96,差异具有统计学意义(P<0.05)。可以认为低分子肝素联合阿司匹林治疗对患者的活产这一妊娠结局有改善,治疗效果优于单药治疗。

图4 妊娠结局活产情况森林图

2.4.2 早产情况的Meta分析

共3篇文献研究了患者早产发生情况,试验组早产发生率13.3%(20/150),对照组早产发生率15.1%(22/146),Meta分析结果见图5。异质性检验结果显示异质性为0,因此使用固定效应模型合并效应量。结果OR(合并)=0.88,95%CI:0.45~1.71,差异无统计学意义(P>0.05),提示试验组治疗措施对改善早产这一妊娠结局并没有优势。

图5 早产结局的森林图

2.4.3 剖宫产情况的Meta分析

共3篇文献对妊娠结局剖宫产进行了研究,试验组共144人,其中36人以剖宫产方式分娩,对照组143人,37人剖宫产方式分娩,Meta分析结果见图6。异质性检验结果显示异质性为0,因此使用固定效应模型合并效应量,O R(合并)=0.95,95%C I:0.56~1.62,差异无统计学意义(P>0.05),可以认为低分子肝素联合阿司匹林治疗对剖宫产率的改善并没有优于单用阿司匹林治疗。

图6 剖宫产结局的森林图

2.4.4 妊娠期高血压的Meta分析

本次研究共纳入4项研究,试验组215人中10人患有妊娠期高血压,对照组215人中10人患有妊娠期高血压。Meta分析结果见图7。异质性检验提示异质性为14.9,使用固定效应模型合并效应量。结果OR(合并)=1.00,95%CI:0.42~2.40,差异无统计学意义(P>0.05)。

图3 偏倚风险总结图

图7 妊娠期高血压森林图

2.4.5 抗体转阴情况的Meta分析

有4项文献研究了两组药物对抗体转阴情况的影响,试验组抗体转阴率87.8%(180/205),对照组抗体转阴率67.3%(138/205),Meta分析结果见图8,异质性检验结果为0,因此使用固定效应模型进行合并OR,合并后的OR合并=2.96,95%CI:1.76~4.99,差异具有统计学意义(P<0.05)。证实了低分子肝素联合阿司匹林对降低血清磷脂抗体的疗效比单用阿司匹林好。

图8 抗体转阴率的森林图

2.5 敏感性分析

对纳入文献主要结局及次要结局结果进行敏感性分析,主要结局活产及其他次要结局进行敏感性检验。结果表明,删除任何一项研究都不会对结果造成影响,说明本次研究结果的合并稳定性良好。

2.6 发表偏倚检测

对纳入研究≥10篇文献的结局指标行发表偏倚,因本研究中,只有活产这一结局指标纳入了10篇文献,所以仅对活产结局指标行发表偏倚的检验,见图9,当各研究没有造成明显的发表偏倚时或仅在发表偏倚较小时,呈漏斗状,左右近似地呈对称状分布。进一步想要明确是否存在发表偏倚,使用Stata 12.0软件进行Egger检验,经检验P>0.05,纳入的10项研究没有发表偏倚。

图9 活产漏斗图

3 讨 论

研究发现,APS导致RSA可能是以下两种机制同时或相继作用造成的,血栓形成或血栓前状态(血液高凝状态)[15]和抗体对胎盘或滋养细胞的直接、间接损伤。APS导致的妊娠期血栓形成机制主要包括以下4个方面:①抗磷脂抗体损伤血管内皮细胞[16];②抗磷脂抗体使血小板异常激活[17];③APS导致的纤维蛋白溶解障碍的机制[18];④APS导致的补体过度激活[19]。最近的研究表明,抑制滋养细胞的侵袭可能是复发性流产的关键机制[20],APL在细胞间融合和分化过程中,可以和膜磷脂,如磷脂酰丝氨酸外化在滋养层表面结合,抗磷脂抗体和磷脂酰丝氨酸反应后,抑制人绒毛膜促性腺激素的分泌和绒毛细胞的侵袭作用[21]。因此以APS相关RSA的发病机制为基础的抗凝治疗已成为治疗该疾病的关键环节。

我国妇产科专家在2016年修订的复发流产诊治共识建议单独或联合使用低剂量阿司匹林与低分子肝素治疗具有自身免疫因子的RSA[22],2020年复发流产诊治共识推荐对合并典型APS的RSA患者或既往有10周以上不良妊娠结局者使用小剂量阿司匹林联合低分子肝素治疗[26]。国内外有大量关于低分子肝素联合阿司匹林治疗APS相关RSA的研究,疗效如何尚存争议。国外两项低分子肝素治疗APS导致RSA的RCT的结果表明,肝素联合低剂量的阿司匹林治疗组患者妊娠结局情况与单用阿司匹林治疗组相比较,并没有带来显著的益处[23-24]。Liu等[25]对低分子肝素治疗APS导致的RSA进行Meta分析结果表明,单用低分子肝素并不能改善APS相关复发性流产妊娠结局活产、早产,先兆子痫的发生情况。目前临床上针对APS相关的RSA治疗大多是回顾性的队列研究或样本量较小的RCT,具有一定的局限性,且对于低分子肝素联合阿司匹林治疗该疾病妊娠结局指标并不一致,对妊娠结局是否有改善也存在争议。

低分子肝素在APS患者体内发挥抗凝、抗炎、抑制补体过度激活、免疫调节、促进胎盘滋养细胞侵袭和转化等功能来保护和维持妊娠[26]。阿司匹林也是治疗APS的常用药物,抑制环氧化酶,减少前列腺素、减少血栓素花生四烯酸等促凝致炎物质合成,达到抗血小板聚集、抗炎目的,恢复APS导致的胎盘灌注功能异常[27]。本研究纳入国内外相关的RCT,全面探讨低分子肝素联合阿司匹林治疗APS相关RSA效果,分析了两种药物联合使用对妊娠结局及妊娠并发症如活产、早产、剖宫产、妊娠期高血压、抗体清除率的效果。对纳入所有研究的活产结局进行Meta分析,证实了两药联用能够提高APS相关RSA患者妊娠活产率。叶燕丽等[28]、艾素珍等[29]、王小琴等[30]认为低分子肝素、阿司匹林能改善胎盘血流循环,降低炎症因子对机体损伤,改善血液高凝状态,并通过研究证实低分子肝素和阿司匹林联用或单用可以降低妊娠期先兆子痫的发生率,以上研究中导致先兆子痫的发病机制和目前已知的APS导致RSA的发病机制中有相同的途径。本研究对纳入的4篇文献中妊娠期高血压发生情况进行分析,结果显示阿司匹林联合低分子肝素治疗与单用阿司匹林单独治疗相比没有明显优势,这其中是否有目前没有被发现的APS发病机制发挥作用还未可知,也可能和纳入研究的数量较少有关。Yang等[31]利用网状Meta分析探讨不同方案治疗APS相关RSA对早产改善情况,发现单用阿司匹林比联合使用低分子肝素有更高的早产风险,并提出把阿司匹林联合低分子肝素作为RSA的首选治疗措施。本研究对剖宫产、早产妊娠结局进行研究,发现两种治疗方式在改变剖宫产和早产妊娠结局方面并无明显差异。本研究纳入文献中有4篇文献对抗体转阴结果进行了Meta分析,结果显示联合用药比单用阿司匹林更有效提高抗体转阴率,降低APS患者母体对胚胎的免疫排斥,有利于妊娠的维持。

综上所述,低分子肝素联合阿司匹林能够提高APS相关RSA患者的胎儿活产率,同时能在体内有效降低抗磷脂抗体。本Meta分析中关于早产、剖宫产及妊娠期高血压疾病的研究较少,Meta分析结果表明,两种药物联合使用在降低妊娠期高血压疾病发病率,减少APS导致的剖宫产、早产方面并没有明显疗效,与相关研究存在分歧。因此期待有大型、多中心的RCT评价低分子肝素联合阿司匹林治疗APS相关RSA妊娠结局的疗效。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

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