基于T分期探讨肝内胆管癌淋巴结清扫数目

叶静元，牛珺玮，成名翔，刘长安△

(1.重庆医科大学研究生院，重庆 400010；2.重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆 400010)

肝内胆管癌(ICC)作为世界第二常见原发性肝恶性肿瘤，其发病率逐年上升[1]，虽然检测和治疗手段在不断改进，但病死率没有明显下降[2-4]。目前，根治性切除仍是唯一有效的治疗措施[5]。ICC患者术中是否常规行淋巴结清扫尚存在争议；同时，有研究发现，ICC患者淋巴结转移的风险随T分期增加而增大[6]。提示针对不同T分期ICC患者可能需要采取不同的淋巴结清扫策略，包括淋巴结清扫数目。目前，尚鲜有相关研究根据不同T分期探讨ICC淋巴结清扫数目。本研究旨在基于监测、流行病学和结果数据库(SEER)探究不同T分期ICC淋巴结清扫数目与阳性淋巴结数目及全因死亡相对危险度的关系，为ICC患者术中淋巴结清扫数目提供建议，并为ICC患者个体化淋巴结清扫策略提供理论依据。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1研究对象 根据国际肿瘤学疾病分类(ICD-O)第3版中的解剖位置编码(C22.1肝内胆管癌)从SEER数据库中筛选2004-2015年经术后病理检查确诊为 ICC患者作为研究对象。

1.1.2纳入标准 (1)根据ICD-O第3版确定的有明确病理诊断的ICC患者；(2)至少进行1个淋巴结清扫。

1.1.3排除标准 (1)种族、T分期、N分期、手术信息、淋巴结清扫数目及肿瘤大小信息缺失者；(2)发生远处转移者；(3)年龄小于18岁。

1.2方法

1.2.1结局指标 以全因死亡为主要终点事件，以患者总生存期为主要结局指标。

1.2.2研究变量 包括年龄、性别、种族、诊断年份、肿瘤分化程度、T分期(依据美国联合癌症分类委员会第8版)、N分期(依据美国联合癌症分类委员会第8版)、肿瘤大小、淋巴结清扫数目、阳性淋巴结数目等。

2 结 果

2.1病例筛选 共纳入肝切除术中行淋巴结清扫ICC患者667例，纳入、排除流程见图1。

2.2临床特征 667例患者中男305例(45.73%)，女362例 (54.27%)；平均年龄(61.7±12.4)岁；种族：白人540例(80.96%)，黑人49例(7.35%)，其他78例(11.69%)；诊断年份：2004-2010年199例(29.84%)，2010-2015年468例(70.16%)；分化程度：高分化69例(10.34%)，中分化325例(48.73%)，低分化182例(27.29%)，未分化9例(1.35%)，未知82例(12.29%)；T分期：T1a期121例(18.14%)，T1b期112例(16.79%)，T2期232例(34.78%)，T3期123例(18.44%)，T4期79例(11.84%)，T2期患者占比最大(34.78%)；N 分期：N0期446例(66.87%)，N1期221例(33.13%)；生存状态：生存343例(51.42%)，死亡324例(48.58%)；发生淋巴结转移221例(33.13%)；肿瘤直径54.00(31.00，79.00)mm；淋巴结清扫数目3.00(1.00，6.00)个，淋巴结清扫数目未达6个者占74.81%(499/667)，最多的淋巴结清扫数目为1个[26.84%(179/667)];平均阳性淋巴结数目(0.66±1.38)个；随访时间18.00(7.00，35.00)个月；中位总生存期26个月。淋巴结清扫数目与病例数关系见图2。

2.3不同T分期淋巴结清扫数目与全因死亡相对危险度的曲线关系 T1a期随着淋巴结清扫数目的增加全因死亡相对危险度无明显变化(图3A)；T1b、T2期淋巴结清扫数目超过某一数值后均出现全因死亡相对危险度明显下降(图3B、C)，考虑二者变化趋势相似，故将二者合并进行分析，观察到的变化趋势与单独一致(图3D)；T3期全因死亡相对危险度先随着淋巴结清扫数目的增加出现明显下降后逐渐平缓(图3E)；T4期随着淋巴结清扫数目的增加全因死亡相对危险度有上升趋势(图3F)。不同分期的分析均调整了性别、年龄、种族、诊断年份、肿瘤分化程度、阳性淋巴结数目、肿瘤大小等协变量。

2.4不同T分期淋巴结清扫数目与全因死亡相对危险度的阈值或饱和效应分析 T1b+T2期存在阈值效应，差异有统计学意义(P=0.016)，T3期存在饱和效应，差异有统计学意义(P=0.033)：T1b+T2期当淋巴结清扫数目大于或等于6个时淋巴结清扫数目的增加可降低全因死亡相对危险度，差异有统计学意义[β=0.88，95%可信区间(95%CI)：0.78～0.98，P=0.024 1]；当淋巴结清扫数目小于6个时随着淋巴结清扫数目的增加全因死亡相对危险度具有上升趋势，但差异无统计学意义(β=1.10，95%CI：0.99～1.23，P=0.083 8)；分段回归的效应差为0.79(95%CI：0.65～0.97，P=0.021 0)。T3期当淋巴结清扫数目小于或等于4个时全因死亡相对危险度随淋巴结清扫数目增加出现下降趋势，但差异无统计学意义(β=0.97，95%CI：0.81～1.15，P=0.704 9)；当淋巴结清扫数目大于4个时随淋巴结清扫数目的增加全因死亡相对危险度出现上升趋势，但差异无统计学意义(β=1.03，95%CI：0.98～1.08，P=0.303 3)；但分段回归的效应差为1.06(95%CI：1.01～1.11，P=0.016 9)。见表1。

表1 T1b+T2、T3期淋巴结清扫数目与全因死亡相对危险度的阈值饱和效应

2.5不同T分期淋巴结清扫数目与阳性淋巴结数目的饱和效应分析 为找到各期淋巴结清扫数目的上限，故在T1a期、T1b+T2期、T3期对淋巴结清扫数目与阳性淋巴结数目进行饱和效应分析。T1a期、T1b+T2期、T3期均存在饱和效应，差异均有统计学意义(P=0.002、0.029、0.001)。T1a期当淋巴结清扫数目小于或等于5个时随淋巴结清扫数目的增加阳性淋巴结数目相应增加，差异有统计学意义(β=0.17，95%CI：0.08～0.25，P=0.003)；当淋巴结清扫数目大于5个时阳性淋巴结数目不再随淋巴结清扫数目增加而增加，差异无统计学意义(β=-0.03，95%CI：-0.10～0.03，P=0.338 2)，分段回归的效应差为-0.20(95%CI：-0.34～-0.07，P=0.004 1)；T1b+T2期、T3期转折点分别为11、12个。见表2。

表2 T1a、T1b+T2、T3期淋巴结清扫数目与阳性淋巴结数目的饱和效应

3 讨 论

淋巴结转移是 ICC 患者根治术预后不良的最重要因素之一，淋巴结转移率高达 30%～50%[7]。但目前淋巴结清扫在ICC患者中的价值尚不明确，仍有相当数量的研究发现，淋巴结清扫并不能改善ICC患者预后[8-10]，可能与不充分的淋巴结清扫有关。由于淋巴结清扫改善ICC患者预后的证据尚不充分，并且淋巴结清扫数目及范围尚存在争议，所以，大多数外科医师仅选择性地进行淋巴结清扫[11]。本研究结果显示，26.84%的患者只进行了1个淋巴结切除，74.81%的患者清扫数目未达到6个。考虑ICC患者淋巴结转移存在跳跃转移现象[12]，淋巴结清扫不足导致残留阳性淋巴结将直接影响患者预后；同时，如不能实施个体化淋巴结清扫也可能会导致过度清扫，从而增加了发生术后并发症的风险[13-14]。故认为ICC患者淋巴结清扫数目的确定应从以下2个问题出发：(1)将淋巴结清扫作为ICC根治术的一部分，考虑其对患者预后的影响；(2)发现足够数目的阳性淋巴结，有利于术后分期，指导后续治疗及随访。相较于其他胃肠道肿瘤，后者更为重要。本研究结合了上述2个方面，综合考虑了淋巴结清扫数目与全因死亡风险和阳性淋巴结数目的关系。

本研究在不同T分期中探究了ICC术中淋巴结清扫数目与阳性淋巴结数目及全因死亡相对危险度的关系，结果显示，T1a期淋巴结清扫数目的增加未带来全因死亡风险的明显改变；同时，当淋巴结清扫数目大于5个时阳性淋巴结数目无明显增加。T1b+T2期当淋巴结清扫数目超过6个时全因死亡风险随着淋巴结清扫数目增加而明显降低，而大于11个时不会发现更多的阳性淋巴结。T3期中淋巴结清扫数目以4个作为分界线，当小于4个时随淋巴结清扫数目的增加全因死亡风险逐渐降低，而大于4个时全因死亡风险无明显变化，同时，>12个时不会检出更多的阳性淋巴结。T4期全因死亡风险随淋巴结清扫数目的增加具有上升趋势。

目前，已有相关研究采用不同的方法探讨了ICC患者淋巴结清扫数目的最佳范围[15-17]，但大多研究只给出了最低的淋巴结清扫数目，这些结论在临床应用中可能存在困难。如没有完整、可靠的上限和下限，依然无法消除外科医师在淋巴结清扫方面的疑虑和担忧。同时，大部分研究并未考虑ICC患者潜在的淋巴结转移规律，这些规律可能是由患者肿瘤学特征决定的，如T分期[6]；同时，这些规律可能导致了个体之间淋巴结转移的差异，这就对制定个体化淋巴结清扫策略提出了要求。本研究正是基于此提出了以T分期为指导的淋巴结清扫策略。目前，有研究发现，ICC患者淋巴结转移风险随T分期增加而增加，同时发现，T分期影响了外科医师进行淋巴结清扫的决策[6]。所以，以T分期为指导是合理的。本研究中淋巴结清扫数目和阳性淋巴结数目的关系确定了各期淋巴结清扫的上限，而且各期上限值随T分期升高而增加，基本符合ICC患者淋巴结转移的规律。通过淋巴结清扫数目与全因死亡相对危险度的关系确定了淋巴结清扫数目的最低值。值得注意的是，在T1a期中发现，淋巴结清扫数目的增加并未引起全因死亡相对危险度的降低，可能与T1a期相对较低的淋巴结转移发生率相关。MARUBASHI等[18]发现，单发病灶直径小于5 cm且为周围型ICC患者发生淋巴结转移的概率非常低。同样MIWA等[19]也提出，位于肝脏周围的肿瘤直径小于4.5 cm的患者淋巴结转移较少。因此，对T1a期患者建议从明确淋巴结分期的目的出发进行淋巴结清扫，并且淋巴结清扫数目最好不超过5个，以防止过度清扫带来的并发症。同时，本研究发现，T4期全因死亡相对危险度随淋巴结清扫数目的增加出现上升趋势。T4期ICC患者有相对更高的淋巴结转移风险及更多的淋巴结转移数目，不除外具有更大可能出现远处淋巴结转移，由于观念和技术的限制，针对该期肿瘤可能做不到彻底的淋巴结清扫，所以，在这种情况下淋巴结清扫带来的额外的手术创伤及术后并发症将影响患者术后生存质量。

个体化淋巴结清扫策略不仅是对T分期的考量，更应该是综合考虑患者肿瘤学特点、影像学特点、人口学特征及耐受程度等。除T分期外，肿瘤大小、糖链抗原19-9水平、肿瘤部位、影像组学和机器学习[20]引入的新变量及多变量构建的临床预测模型[21]均可成为制定个体化淋巴结清扫策略的依据，这需要更多的临床研究证实其在临床实践中的应用价值。

本研究尚存在一些局限性：(1)由于SEER数据库缺少糖链抗原19-9、手术切缘、放化疗方案等临床数据，在多因素回归中无法校正上述因素对淋巴结清扫及全因死亡的影响。(2)本研究为回顾性研究，临床实践中外科医师可能会有意选择特定人群进行淋巴结清扫，存在一定的选择偏倚。然而，本研究试图通过纳入临床资料完整的病例进行分析，以减少个体样本的异质性。(3)本研究仅能提供淋巴结清扫数目的建议，更完善的淋巴结清扫策略尚需进一步探索。

综上所述，建议对T1a期淋巴结清扫数目不超过5个，T1b+T2期淋巴结清扫数目为6～11个，T3期为4～12个，不建议对T4期行常规淋巴结清扫。同时认为，个体化淋巴结清扫策略是目前解决相关争议的潜在研究方向。

伦理审查：本文数据来自SEER数据库，不涉及伦理委员会批准。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人，以及与公开研究成果有关的利益冲突。