基于RCA与全程监管的儿童专科医院抗菌药物管理实践

□ 王萍萍WANG Ping-ping 廖莉LIAO Li 陈晓瑾CHEN Xiao-jin 严俊YAN Jun

儿童易患感染性疾病，由于其特殊的生理病理状态，可供选择的抗菌药物种类有限，β 内酰胺类、大环内酯类及碳青霉烯类抗菌药物的广泛使用，导致多重耐药菌的检出率逐年上升。2019 年儿童细菌耐药监测[1]数据显示：多重耐药菌(MDROs)已成为儿童患者普遍感染菌，对碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌(CRE)、铜绿假单胞菌(CRPA)和鲍曼不动杆菌(CRAB)检出率分别为8.7%、23.2%和54.0%。随着碳青霉烯类抗菌药物广泛使用，以铜绿假单胞菌和不动杆菌属为代表的非发酵耐药菌感染正快速增加，且有向肠杆菌科细菌播散的趋势[2]。因此，规范抗菌药物临床使用、减少耐药菌感染对儿童医院医院尤为重要。杭州市某儿童医院通过根因分析法(root cause analysis，RCA)[3-4]，分析抗菌药不合理使用原因，根据分析结果建立抗菌药管理(antimicrobial stewardship，AMS)策略，规范美罗培南临床使用。

资料与方法

1.资料来源。杭州市某儿童医院药品目录中，碳青霉烯类抗菌药物包括美罗培南和亚胺培南西司他丁。通过医院信息管理系统(HIS)及医院的合理用药系统搜集2018 年4 月—2021 年3 月全院出院患者两种药品的使用情况。由于亚胺培南西司他丁的使用数量少(2018 年4 月—2021 年3 月使用30 人次)，远低于美罗培南，且使用人次无明显波动，因此本文重点研究美罗培南在管理前后的使用情况。搜集同时期医院碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌(CRE)、铜绿假单胞菌(CRPA)和鲍曼不动杆菌(CRAB)及耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)等四类耐药菌及铜绿假单胞菌、泛耐药鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌(ESBLs)、肺炎克雷伯菌(ESBLs)的检出情况。

2.方法

2.1 对2018 年使用美罗培南的病例进行点评，发现存在的问题有：适应症不适宜、使用前未采样送检、联合用药不合理、药物使用前后未及时关注患者肾功能情况等。采用RCA 分析点评结果，从人为因素、社会因素、管理操作制度及环境因素四个方面进行分析，绘制“鱼骨图”，列出相关原因(见图1)。

图1 美罗培南不合理使用原因分析

2.2 根据美罗培南使用不合理的原因，结合医院合理用药系统、OA 系统数据分析，制定美罗培南使用前、中、后实行全流程监管措施与专档管理方案。

(1)使用前管理。①更新医院抗菌药物分级管理目录，设置特殊使用级抗菌药物，包括万古霉素、利奈唑胺、美罗培南、亚胺培南西司他丁。同步更新医生工作站抗菌药物分级管理目录。②完善药品信息，及时更新医院儿童用药处方集。临床药师在医院合理用药系统中进行药品信息比对，更新、完善药品说明书，限定日剂量DDD 值，药品处方集等涉及药品合理使用信息，以便医生查阅。③设置临床医生药品处方分级权限，根据临床医生的资质及年度抗菌药物使用考核情况设置医生抗菌药物使用权限，杜绝越级使用。特殊情况下，经上级医生授权后允许下级医生越级开具1 日处方。自2020 年8 月开始，医院制定并实施了特殊使用级抗菌药物电子化审批流程，由主治及以上医生通过OA 系统填写审批表，经医疗组主诊医生或科主任审批后开具处方或医嘱。④制定科室考核目标。医院每年年初与各临床科室签订综合考评责任书，对抗菌药物临床使用制定考核目标，将抗菌药物合理使用与科室绩效考核结合，管理指标落实到临床科室和临床医生。

(2)使用中管理。①结合儿童用药特点建立抗菌药物使用监控系统，对临床科室医生开具的处方和医嘱进行监控，督促医生安全、合理使用抗菌药物。进一步完善医院合理用药审核规则库和临床用药智能审核知识库[5]，对不符合规则的医嘱、处方弹框提醒医生。药师在调剂药品前再次审核，发现问题及时反馈给医生。严格限制美罗培南在门诊使用，将其使用级别设置为8 级，使医生无法在门诊开具处方，特殊情况须按照规定审批后开具。②药品用量监控。设置科室、医生抗菌药物月用量上限，当科室医生开具的处方或医嘱达到限量的80%时，对新开具的处方或医嘱进行提示。达到限量时，开具处方或医嘱时系统提示医生抗菌药物使用量已达限量。③建立细菌耐药监测及预警系统。利用医院感染监控系统监测临床科室细菌耐药情况，院感科联合检验科与药剂科对病原学检测数据、院内感染情况、抗菌药物使用等数据进行分析、评价，每季度向临床科室通报细菌耐药与抗菌药物使用情况，根据耐药细菌监测情况制定干预措施。④专档管理。使用美罗培南需填写《医疗机构特殊级抗菌药物使用情况信息表》，记录内容包括患者姓名、病历号、主要诊断、药物用量用法、是否会诊、使用前是否进行微生物药敏试验、是否紧急使用、处方医师、处方时间、审方药师等信息。要求医生在病程中详细记录用药原因，内容须包含感染诊断、病情严重程度、可能感染病原菌及耐药性分析。⑤临床药师参与临床查房。临床药师参与感染患者医疗查房，与临床医生讨论用药方案，审核医嘱适宜性，观察药物疗效及不良反应。向医生、护士及患儿家属提供药学信息咨询服务，向患儿家属进行用药宣教，提高治疗依从性。⑥不良反应上报。抗菌药物在使用过程中出现不良反应，医生须通过医院OA 系统上报。

(3)使用后管理。①临床药师专项点评。临床药师结合药品说明书及国内外美罗培南使用指南、专家共识拟定《美罗培南合理用药评价细则》，经院内专家审核通过后作为专项点评依据。医院自2019 年4 月开始实施美罗培南使用专项点评，分别从用药指征(适应证、联合用药、管理指标)、用药过程(用法用量、相互作用、配伍禁忌)和用药结果等方面对美罗培南使用情况进行计分评价。②美罗培南使用情况分析与反馈。临床药师对出院患者病历中美罗培南使用率、使用合理性、使用强度进行点评，点评结果与临床科室与医生沟通交流，意见不一致时，提交医院处方点评专委会讨论，对确认的不合理病例给予警告或扣款处理，并在医院内网公示。对两次警告的医师，医务科组织诫勉谈话，三次警告后停止其处方权。

3.评价指标

3.1 病原微生物送检率：美罗培南使用前病原微生物送检率=使用美罗培南前病原微生物送检人数/同期使用美罗培南总人数×100%。

3.2 美罗培南使用量：通过美罗培南使用率、使用频度(defined daily doses，DDDs)、使 用 强 度(antibiotics use density，AUD)衡量美罗培南使用量。DDDs 越大，说明美罗培南的使用频率越高，倾向性越大，而AUD可以测算住院人群暴露于抗菌药物的广度和强度。美罗培南使用率=出院患者使用美罗培南总人数/同期总 出 院 人 数×100%；DDDs= 美 罗培南总消耗量/美罗培南DDD 值；AUD=(DDDs×100)/(同期出院患者人数×同期平均住院天数)。

3.3 耐药菌检出率：耐药菌检出率=特定细菌对碳青霉烯类药物药敏试验结果为耐药的菌株数/同期该特定细菌检出菌株数×100%，本研究涉及的碳青霉烯类耐药主要包括肠杆菌科细菌(CRE)、铜绿假单胞菌(CRPA)、鲍曼不动杆菌(CRAB)和耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)。

3.4 经济学评价：(1)美罗培南使用金额占抗菌药物使用金额的百分率=美罗培南使用金额/同期抗菌药物使用金额×100%；(2)抗菌药物使用金额占药品总金额的百分率=抗菌药物总金额/同期药品总金额×100%。

4.统计分析。全部数据核实整理后，使用Excel 2016 录入数据，采用SPSS26 软件进行数据分析。根据医院抗菌药物管理措施落实的时间节点，将统计数据分为2018 年4 月—2019 年3 月(管控措施实施前)、2019 年4 月—2020年3 月(仅实施全流程管理)、2020 年4 月—2021 年3 月(实施全流程管理、处方点评专委会和行政干预)三个阶段，采用χ2检验比较不同时间段的指标差异，p＜0.05 为差异有统计学意义；采用Excel 2016 检测趋势性，R2＞70%代表呈线性趋势。

结果

1.美罗培南使用前送检率。第一阶段美罗培南使用前送检率为99.04%，已达到全国抗菌药物专项整治活动中特殊使用级抗菌药物使用前送检率80.00%的要求。第二、三阶段，仍维持在98.00%以上(见表1)。

表1 医院美罗培南使用前细菌送检率

2.美罗培南使用量下降。医院抗菌药物管理第一阶段，住院患儿美罗培南使用率总体呈下降趋势（y=-0.815x+3.0033，R2=0.8744）。第二阶段与第一阶段相比，变化不明显（χ2=3.235，p=0.072），第三阶段较第二阶段下降明显（χ2=124.687，p＜0.001）。美罗培南AUD 总体也呈下降趋势，第三阶段较第二阶段下降更加明显（表2）。

表2 美罗培南使用率、DDDs、AUD

3.送检标本及耐药菌检出情况。2018 年4 月—2021 年3 月，医院CRE、CRPA、CRKP 及CRAB 四类耐药菌检出菌株数均为0，耐药菌检出率为0。其他常见的阴性菌及耐药菌株除肠杆菌检出率逐年升高，其他菌株检出率无明显差异，见表3。

表3 常见阴性菌及耐药菌株检出情况

4.经济学评价。抗菌药物管理第三阶段，住院患者人均药费从第一阶段的1095.43 元降至719 元，下降了34.36%，美罗培南的使用金额从27.5 万元降至4.9 万元，下降了82.18%，美罗培南使用金额占抗菌药物使用金额百分比从4.52%降至1.59%，抗菌药物使用金额占药品总金额的百分率从35.91%降至30.53%(见表4)。

1.美罗培南在儿科患者使用中的管理效果有待进一步改进。近年来，国家卫健委颁布实施了一系列抗菌药物使用管理的法规文件，医院结合本院实际，从制度层面建立和完善了抗菌药物管理规定，尤其是针对特殊使用级抗菌药物的临床合理使用，明确要求使用前需专家会诊，但在实际工作中依然存在会诊流程不完善，会诊流于形式，用药指征把控不严等情况，需要进一步完善与落实。

2.2019 年中国儿童细菌耐药监测结果[1]显示，碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌(CRE)、铜绿假单胞菌(CRPA)和鲍曼不动杆菌(CRAB)在儿童中的检出率分别达到8.7%、23.2%和54.0%。而该院检出的菌株中耐碳青霉烯类菌株数为0，与监测结果存在差距。究其原因，可能为该院收住的患儿多为社区获得性感染，重症感染患者相对较少，入住ICU 的患儿少，因此，检出菌株中耐药菌株少。另一方面，美罗培南的使用减少，降低了CRE、CRPA、CRKP 及CRAB 等耐药菌的产生概率。

3.全流程监管起到了促进美罗培南合理使用的效果。使用抗菌药物前的病原微生物采集与送检是抗菌药物正确选用及耐药菌防控的重点步骤[6]。本研究中该院通过医务科、检验科、药剂科等合理用药宣教，促使临床医生形成抗菌药物使用前病原微生物有样必采的意识，美罗培南使用前送检率均维持在98%以上，已高于特殊级抗菌药物送检率不低于80.00%的要求，为美罗培南的合理使用奠定了基础。

表4 患者药品费用

讨论

本研究第一和第二阶段抗菌药使用结果可以看出，仅通过处方、医嘱信息化监管、处方审查、医嘱点评、处方审核反馈等方式促进合理用药，收效甚微。在第三阶段，采取了一系列批评教育、诫勉谈话、名单公示、扣除奖金、停止处方权等行政干预后，美罗培南的使用人数、使用强度、使用金额占抗菌药物金额比重均明显低于前两阶段，说明第三阶段美罗培南的用药管理措施发挥了作用，临床用药指征把控相对严格，使用也趋于合理。患者人均药品费用、抗菌药物使用金额、药品使用总金额、抗菌药物使用金额占药品总金额百分比也有明显下降，表明在其他药物的合理规范使用中，该管理模式也具有一定的促进作用。由此可见，全流程监管模式，结合行政措施干预，有利于加强临床医师的合理用药意识。

4.结合RCA 实行AMS 管理策略，加强全流程监管。全流程监管模式是一种全要素、全方位的管理方式，杭州市某儿童医院通过RCA 法分析美罗培南不合理使用中存在的原因，制定抗菌药物使用的前、中、后期监管措施，并依据抗菌药管理(AMS)理念，建立多学科管理团队，发挥临床医师、临床药师、感染科专家、流行病专家和信息技术人员的作用，按照国家对碳青霉烯类药物的管理要求建立、完善医院抗菌药物管理制度，形成了美罗培南使用的全流程闭环管理，做到事前规范、事中审核监管、事后评价反馈，促进美罗培南规范合理使用，为医院抗菌药物系统性、精细化管理提供借鉴。