基于抗肺纤维化的用药规律分析新型冠状病毒肺炎的中医治疗*

徐艺倪，王建超，王淼东，陈柏尧，银艳桃，菅若含，邓 鑫

1 广西中医药大学，广西 南宁 530000；2 广西中医药大学附属瑞康医院

中医药在预防与抗击新冠肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）疫情中发挥了独特的优势[1］。《新型冠状病毒肺炎影像学辅助诊断指南》[2］中将COVID-19 的肺部病理表现描述为局限性或弥漫性急性肺泡炎和间质炎，肺泡可见上皮细胞肿胀、增生、坏死甚至脱落，严重者发生肺实变，并将COVID-19的影像学表现分为4期。早期病变主要呈淡薄斑片状磨玻璃密度影（ground glass opacity，GGO），多局限性；进展期病灶增多，表现为GGO渗出、融合或伴有肺实变；在转归期病灶逐渐缩小或吸收，部分病例可见肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）表现。从COVID-19 肺部病理学与影像学表现来看，PF 与新型冠状病毒肺炎的病程发展密不可分，PF既处于COVID-19疾病进展的过程之中，也是组织损伤修复的结果[3］。治疗肺纤维化、促进肺纤维化康复对于COVID-19 患者及部分在达出院标准后仍存在肺纤维化的患者尤为重要。在国家卫健委发布的多版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》之中均含有中医治疗部分，每版都有改进。中药能与信号通路相结合、作用于靶点，具有效改善纤维化的优势[4］。本研究通过运用数据挖掘的方法研究文献中治疗改善PF 的处方用药，从而分析抗PF 的用药规律，为中医药治疗新型冠状病毒肺炎提供精准、有效的参考意见。

1 资料与方法

1.1 数据来源从中国知网（CNKI）、百度学术、维普中文期刊数据库（VIP）、万方医学数据库收集关于中医药治疗PF 的文献，限定年限为2010—2020 年，以“肺纤维化”“肺痹”“肺萎”“中医”“中药”“中医药”为检索词条进行检索。

1.2 纳入标准纳入：1）病例被诊断为“PF”的文献；2）内服中药汤剂的文献；3）中药治疗有效且有明确中药处方的文献；4）方剂所含药味组成≥2 的文献；5）选取文献来源临床病例。

1.3 排除标准排除：1）非临床试验观察类文献；2）中医疗效不确切的文献；3）同一方剂从不同角度只取一篇；4）未使用中药汤剂的文献，如胶囊、丸剂；5）重复发表文献；6）因化学或其他非疾病原因如吸入粉尘所导致PF的文献。

1.4 数据提取与预处理按照上述筛选标准纳入合格文献总计195 篇，为保证数据准确性，由两名成员单独收集文献，不一致处由一名副主任医师进行评估决定是否纳入，提取文献信息包括发表时间、文献来源、中医证型、中药组成等。依据普通高等教育“十二五”国家级规划教材《中药学》对药物名称进行规范化处理，如超出《中药学》记载范围则按照《中华本草》[5］进行规范命名。

1.5 统计学分析将符合标准的方药信息进行规范化命名后录入Microsoft Excel 2013，利用Microsoft Excel 2013 对录入的二分类中药资料进行求和排序以获取中药频次统计。运用SPSS Clementine 12.0 软件对所提取高频中药进行关联规则分析，将支持度设置为20%，置信度设置为0.8，提升度≥1，最大前项数设置为5，分别提取中药药对关联规则和中药药组关联规则[6］。运用Apriori建模进行进一步挖掘药物之间的配伍关系。利用SPSS 22.0进行对高频中药进行聚类分析。

2 结果

2.1 药物频次统计共纳入204首治疗PF处方，涉及中药300味，其中使用频次≥20次的中药共39味，累计频次2118 次。在高频中药之中，止咳药13 味，解表药8 味，补益药6 味，清热药4 味，活血化瘀药3 味，理气药2 味，温中药1 味，利水渗湿药1味，固涩药1味。见表1。

表1 治疗PF方剂中频次20以上的药物 次

2.2 关联规则[7］共计得到药对关联规则10对，3 味中药关联规则8 条，支持度较高的药对有黄芪-甘草、大枣-甘草、升麻-甘草等；支持度较高的3 味药药对有麻黄+甘草-杏仁、荆芥+金银花-连翘、薄荷+金银花-连翘等，所有关联规则提升度均＞1，详见表2—3。

表2 药对关联规则

表3 3味中药关联规则

2.3 聚类分析[8］利用SPSS 22.0对高频药物进行聚类分析，得出聚类树状图，见图1。树状图中的纵轴表示不同药物，横轴表示药物与药物之间的距离，距离远小关系越密切，越具有同质性，距离的远近可以作为药物是否作为同一类别的判断。由聚类树状图可以分析得出以下12 个聚类组：C1 组，荆芥、百部、桔梗、炙甘草；C2 组，橘红、桑白皮、麻黄、川贝母；C3 组，紫菀、款冬花、白前；C4 组，连翘、前胡、桑叶、牛蒡子、射干、蝉蜕、杏仁；C5 组，苏子、白芥子、紫菀；C6 组：姜半夏、干姜；C7组，五味子、玄参；C8组，沙参、麦冬；C9组，防风、黄芪、陈皮；C10组，细辛、桃仁、黄芩；C11组，丹参、柴胡、赤芍；C12组，党参、法半夏、白术、茯苓。

3 讨论

COVID-19 患者的胸部CT 影像学可见呈小斑片影、磨玻璃、浸润影、肺间质改变等PF 的病理表现。少数COVID-19 病例在初诊时即可见纤维索条灶，部分患者在治疗后可见肺部纤维索条灶形成，肺部组织实变是疾病进展与加重的指征，部分患者愈后仍可能因为肺部纤维化导致生活质量下降[9］。由此，治疗PF 对于提高COVID-19 患者恢复期生活质量至关重要。同时，PF 会导致肺泡破坏与肺功能降低，使肺组织顺应性下降，弥散功能减退，导致患者出现呼吸困难，甚至呼吸衰竭[10］，因此延缓PF 进程也是预防COVID-19 患者由轻型转为重型的潜在措施之一。目前针对PF 的临床治疗方法有限，主要以对因对症、替代疗法、糖皮质激素为主，存在价格昂贵、副作用多的问题[11-12］。中医无PF 之名，根据其临床表现，中医将其归为“肺痹”“肺萎”范畴。本研究运用数据挖掘技术，探寻中医药治疗PF 的遣方用药规律，以期为在临床上取得更好疗效。

本研究共纳入204 首治疗PF 处方，涉及中药300 味，其中使用频次≥20 次的中药共40 味，累计频次2118 次，药物功效分类以止咳药、解表药、补益药为主，清热药与活血化瘀药也占据一定比例。其中，止咳药在止咳的同时兼顾宣降肺气、化痰、利咽；解表药以发散风寒药为主，部分兼具利湿之效；补益药主要为补气药与补阴药，主要归肺脾与肺胃经。《新型冠状病毒肺炎恢复期中医药综合干预方案专家指导意见（草案）》[13］强调对于COVID-19恢复期患者宜扶正祛邪并举，尤应益气养阴、固护肺卫与脾胃[14］。综上所诉，治疗PF 选用补益药以补气、滋阴为主，补肺气亦不忽略补脾气，健脾益肺，培土生金；选用清热药以清上焦；选用止咳药兼顾宣肺化痰以宣降肺气、止咳化痰，从而开通痹塞，发挥标本兼治之用；解表药适宜在急性加重期或复感外邪时选用，恢复肺脏清肃之令；活血化瘀药可化肺络瘀阻，调畅气血。

使用频次排在前10 位的分别是桔梗、茯苓、甘草、法半夏、黄芩、紫菀、陈皮、百部、黄芪、党参。其中，桔梗、紫菀、百部、法半夏均为止咳药，以法半夏为代表。法半夏性味辛温，归脾、胃、肺经，具有燥湿化痰的功效。PF 的发病与氧化应激、免疫紊乱、炎症反应等多种机制相关[15］。药理学研究[16］表明，半夏生物碱能够降低炎症模型细胞NO一氧化氮（nitric oxide，NO）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、血清白细胞介素8（interleukin-8，IL-8）的释放，并能抑制IL-8、细胞间黏附分子1 mRNA 的表达，从而发挥抗炎的作用，这有利于延缓PF进程。

桔梗味辛、苦，性平，归肝经，具有宣肺、祛痰、利咽的功效，其有效成分桔梗皂苷D的C28甲酯衍生物（PrisMe）可通过阻止核转录因子κB（NF-κB）抑制蛋白降解介导的抗炎过程，发挥抗炎功效，同时桔梗还具有抑制卵清蛋白，减少痰液分泌及增强机体免疫应答的作用[17］。甘草具有显著的抗病毒与杀菌作用。有研究[18］将甘草酸与抗病毒药利巴韦林、6-氮尿苷、吡唑呋林、霉酚酸对严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）的病毒抑制效果进行对比，结果显示甘草酸优于其他4 种抗病毒药物。SARS-CoV 与2019-nCoV 同属于冠状病毒，结构相似，甘草酸可能具有抗2019-nCoV 的潜质。边亚倩等[19］研究表明，党参、黄芪、黄芩、陈皮、柴胡等药对VEGFR和FGFR具有抑制活性，半夏对VEGFR 具有抑制活性，通过抑制VEGFR 和FGFR信号通路发挥抗PF 的效果。黄芩具有清热燥湿、泻火解毒的作用，也是COVID-19 推荐中成药连花清瘟胶囊的组成部分。同时黄芩有抑制肺部成纤维细胞增生和炎症的作用，并且能抑制血管重构、缓解肺动脉高压，具有改善COVID-19 急性呼吸窘迫症的潜质[20］。

关联规则结果显示，支持度最高的5 组关联规则为黄芪-甘草、大枣-甘草、麻黄+甘草-杏仁、升麻-甘草、白术-茯苓。在这些关联规则之中，多为补益药与补益药的配伍，也说明了健脾益肺对于治疗PF 的重要性。其中，黄芪、甘草、白术、茯苓为黄芪六君子汤的主要组成药物。六君子汤出自《医学正传》，具有益气补中，健脾养胃，行气化滞，燥湿除痰，理气降逆之功效。六君子汤也是益气补肺，燥湿健脾之要方。黄芪六君子汤是在六君子汤基础上加黄芪以加强补气之效。田发念等[21］关于COVID-19 恢复期证型调查研究结果显示，除29.6%的COVID-19 恢复期患者出院后无症状之外，肺脾气虚证所占比例最大，为26.1%。《新型冠状病毒肺炎恢复期中医药综合干预方案专家指导意见（草案）》[13］中用于治疗恢复期肺脾气虚证的方药亦为黄芪六君子汤。麻黄+甘草-杏仁的关联规则也很有特色，此3 味药均为清肺排毒汤的主要组成药物。清肺排毒汤为《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1］中用于临床确诊病例的治疗汤剂，适用于COVID-19 轻型、普通型、重型患者。麻黄具有宣肺透邪之效，解表宣肺，寒湿犯表，治宜疏解，可选用麻黄。《伤寒贯珠集》曰：“盖肺中之邪，非麻黄、杏仁不能发。”麻黄杏仁合用更增强了宣肺透邪之效。

将所得高频中药进行聚类分析，得出12 个聚类组，可作为治疗PF 与COVID-19 的潜在配伍，以期为临床提供参考价值。C1 组由荆芥、百部、桔梗、甘草组成，荆芥具有疏风解表之效，百部、桔梗相须使用增强宣肺开闭之功，此配伍可用于PF 复感外邪患者；C2 组由橘红、桑白皮、麻黄、川贝母组成，麻黄既开表闭又开肺闭，合橘红散寒利肺气、燥湿祛痰，桑白皮、川贝母既可润肺止咳化痰，又可防止温药太过。姚卫峰等[22］通过分子对接技术研究发现，麻黄与桑白皮的共同成分β-谷甾醇与木犀草素分别作用于治疗COVID-19 的潜在靶点3CLpro 和PLpro，具有治疗COVID-19 的潜在作用，此配伍具有治疗寒湿阻肺型COVID-19 与寒邪闭肺型PF 的潜质；C3 组与C5 组皆为止咳药相互配伍，具有止咳化痰之效，两者多在患者咳嗽剧烈时加用，不同之处在于C3 偏于治疗热咳，C5 偏于治疗寒咳。C4 组为止咳药、解表药、清热药的配伍。国医大师熊继柏[23］将COVID-19 的致病“疫戾”定性为“温热浊毒”，对于轻症患者多使用桑菊饮、银翘散等治疗温病方剂，C4 可适用于此类证型患者。C6 组由姜半夏、干姜组成，姜半夏与法半夏相比，其性更温燥，毒性较小，同样兼具燥湿化痰之功，与干姜合用可增强温肺化饮之效。C7、C8 组药物均有滋阴之效，主入肺、胃经，适用于PF肺阴不足或气阴两虚患者及COVID-19 恢复期肺胃阴虚或气阴两伤患者。C9 组由防风、黄芪、陈皮组成，黄芪补气，陈皮理气，防风固卫，此配伍适用于COVID-19 愈后及PF 存在肺卫不固的患者。C11 组中丹参、赤芍皆具有活血凉血的功效，柴胡和解退热，此配伍可用于治疗PF 中后期阴虚有热，病久夹瘀的潜质。C12 组由党参、法半夏、白术、茯苓组成，4 种药物皆为六君子汤的主要组成药物，可用于COVID-19 恢复期与非纤维化肺脾气虚证患者。

COVID-19 为新发病毒性肺炎，具有强烈的传染性，患者肺部病理可呈PF 改变，中医药在新型冠状病毒肺炎的治疗方面发挥了极大的作用。本研究通过数据挖掘总结PF 的高频用药、常用药对，挖掘其潜在用药规律，并通过聚类分析获得具有治疗意义的潜在配伍组合，以期为临床治疗新型冠状病毒肺炎提供参考。