连续血糖监测技术的进展综述

唐元梁，李桂香，谭仲威，雷鹏，姚立平

广东省科学院生物与医学工程研究所 医学工程研究室，广东 广州 510000

引言

糖尿病是由于胰岛素产生和（或）其有效利用不足而造成血糖水平升高的一种慢性病，其致残、致死率非常高，是人类健康的严重威胁。中华医学会糖尿病学分会的调查显示，我国糖尿病患病率2015—2017年已达到了11.2%，疾病负担很重[1]。而人体血糖水平是动态变化的，进食、运动以及胰岛素治疗等均会引起血糖发生较大的波动，但传统的血糖检测方法不能实现血糖的连续监测。研究表明，连续血糖监测（Continuous Glucose Monitoring，CGM）具备发现隐匿性高、低血糖症的能力，有助于降低异常血糖的发生率[2-5]；此外，血糖动态变化也被证实与高血压[6]、妊娠反应[7-8]等具有相关性，是危重患者的重要监测指标[9]。因此，CGM是传统血糖检测的有效补充，已逐渐在临床上得到了推广应用。本文对近年来CGM技术和产品的发展趋势进行了综述，并对人工胰腺系统进行了介绍。

1 传统血糖检测方法

生化分析仪检测血糖是临床诊断糖尿病的依据和标准。葡萄糖氧化酶终点法和己糖激酶终点法是两种主要的检测方法[10]，其基本原理是吸收光谱法。尽管生化分析仪测量血糖的准确度高，但是需专业人员操作、耗时较长，并不适合在家庭使用。目前市场上主要的相关品牌有贝克曼、罗氏、东芝、迈瑞等。

家用血糖仪通过指尖采血进行血糖检测，其体积小、检测快速，非常适合在家庭和社区诊所使用。家用血糖仪的基本原理是测量血糖与试纸中的酶（如葡萄糖氧化酶、己糖激酶等）反应而产生的电流而得到血糖浓度。目前强生、罗氏、拜耳、三诺、鱼跃、欧姆龙等品牌的血糖仪占据了绝大部分市场。

2 CGM技术

无论是生化分析仪还是家用血糖仪均不能连续记录人体血糖的动态变化。CGM产品的提出可追溯至二十世纪90年代末[11-12]。CGM主要由传感器、发射器和接收器（或应用程序）组成，其中传感器是核心部件，直接决定了血糖监测的准确性。如图1所示，CGM传感器涵盖了有创、微创以及无创三大类[13]，其中光学类技术因其无创、便捷、安全等特点，已成为国内外研究的热点；而电化学技术最为成熟，是目前产品化最好的技术。

图1 CGM技术分类

2.1 光学CGM技术

光学CGM是完全无创的，研究热点方向很多，其中光声光谱、光学相干层析成像、荧光和近红外光谱等技术均显示出较强的技术转化潜力，比如：① 光声光谱学利用了吸收光引起组织升温而产生超声波的原理，即组织葡萄糖浓度上升使组织的比热容减小，从而增加产生脉冲的速度，这使光声光谱技术成为葡萄糖测量的替代技术。目前已有研发人员开发了基于光声光谱技术的CGM可穿戴设备原型[14]；② 光学相干层析成像技术用相干光进行组织照射并记录反向散射辐射，使用该技术能够测定真皮层中的葡萄糖浓度，但其容易受运动、组织异质性等的影响[15]；③ 荧光技术利用了分子在不同状态下可发出不同光的原理，基于荧光技术的葡萄糖传感器具有快速、敏感性高、无须试剂等特点；④ 近红外光谱技术已成功应用于组织血氧含量的测量，也可用于具有良好血管化组织（如口腔黏膜[16]、舌头[17]）的血糖测量，但容易受唾液、食物残渣等的干扰。

尽管光学CGM的研究在过去几十年一直比较热门，但组织物质干扰等造成的测量误差问题仍未得到很好的解决，仍存在一定的技术瓶颈和应用局限性。

2.2 电化学CGM技术

应用电化学反应相关原理将固定在传感器上的生物酶植入皮下组织，测量组织液中的葡萄糖是实现CGM的另一途径。利用相关算法处理将葡萄糖氧化酶所测得的电信号转化为葡萄糖浓度，可以形成连续的葡萄糖监测图谱。相较于光学等其他技术，电化学传感器具有检测精度高、选择特异性好等优点，是目前CGM相对最为成熟的方法。根据电子由酶的反应活性位点到电极的传递方式，基于电化学技术的葡萄糖传感器大致经历了三代发展[18]：① 第一代技术是通过检测葡萄糖氧化酶催化作用下氧气的消耗量或组织液内葡萄糖氧化反应生成的H2O2来确定葡萄糖浓度；② 第二代技术是利用电子介质（金属锇、二茂铁、苯醌类等）将葡萄糖氧化酶与电极表面连接，然后通过一系列氧化还原反应实现电子的传递；③ 第三代技术使用纳米材料作为电子介质。前两代电化学CGM目前已有代表性的成熟产品。

除了上述的光学方法、电化学方法外，血糖替代物法（如眼泪[19]）、能量代谢守恒法[20]、反离子渗透法[21]等为实现CGM提供了其他的途径。

3 CGM产品

德康（Dexcom）、雅培（Abbott）、美敦力（Medtronic）三家是全球CGM行业的领头羊，其中德康与雅培两家即占领了约80%的全球市场，而美敦力是目前唯一一家同时提供CGM系统、胰岛素泵以及数据综合管理的公司。

3.1 德康

从2006年起，德康已先后有6代CGM产品获FDA批准。其2018年推出的G6 CGM System实现了工厂校准，传感器寿命可达到10 d，可提前预测低血糖并提醒。从传感器来看，德康采用了第一代电化学传感器技术；从发射器看，德康CGM系列产品通过发射器将传感器采集的血糖数据传递给接收器，能够实时监测血糖水平的波动。

3.2 雅培

雅培瞬感系列产品自2016年推出后，迅速占领了市场。从传感器来看，其采用了第二代电化学传感器技术“连线酶”，即使用基于金属锇的介质与酶结合，葡萄糖被氧化后产生的电子从酶转移到金属锇介质，再到电极；从发射器来看，前两代瞬感产品皆属于间歇性读取式CGM，需通过扫描仪对传感器探头进行扫描来获取血糖数据[22]，而最新的瞬感3产品已经实现了客户端实时显示血糖数据。

3.3 美敦力

Guardian Sensor 3是目前美敦力公司最先进的CGM产品，其传感器也属于第一代电化学传感器技术，有效期可达7 d，是唯一一款可以提前60 min预测并提醒患者高血糖或低血糖症状的CGM系统。

3.4 国产CGM产品

相较于国外，目前国内CGM市场的参与者还较少。2016年7月、2020年8月雅培与美敦力的CGM产品分别获NMPA批准，而德康的相关产品还未通过NMPA审批。如表1所示，国产厂家中目前仅有5家公司的十余款产品获NMPA批准，但其产品性能、用户友好度甚至产品价格方面均与国外存在较大差距。

表1 国产CGM产品

4 人工胰腺系统

CGM联合胰岛素泵治疗可有效控制患者血糖水平[23]。普通的胰岛素泵是开环控制的，需要使用者或医护人员定时检测血糖并决定胰岛素的注射量。而人工胰腺（artificial Pancreas，AP）系统也称为闭环胰岛素泵，其代替了手动测血糖和注射胰岛素的过程，自动实现血糖监测、胰岛素或胰高血糖素注射，能最大限度地接近胰腺的生理功能。CGM与持续皮下胰岛素注射（Continuous Subcutaneous Insulin Infusion，CSII）所构成的“双C系统”是AP的主要模块，而血糖控制模块（包括算法及实现装置）是另一重要模块。如图2所示，AP的基本工作原理为：CGM实时采集血糖值并将数据传递给血糖控制模块，控制算法将结合当前血糖值、控制血糖值以及患者进餐、运动等其他信息进行综合计算处理，并将结果传递给CSII模块，由CSII模块实时调整胰岛素的注射量和注射速度，从而形成闭环控制系统。

图2 AP系统原理图

世界上第一款集成CGM与CSII模块的AP系统是2006年美敦力公司推出的MiniMed Paradigm Real Time系统，随后于2017年推出的MiniMed 670G成为首个FDA获批的能够持续监测血糖水平并自动调整胰岛素注射的AP系统。2019年FDA批准了第二款AP系统，该系统由德康G6和Tandem的Slim X2胰岛素泵组成。CGM是AP系统重要的信息输入源，其在胰岛素注射剂量的决策中起关键作用。CGM所测量的组织葡萄糖浓度与静脉血糖浓度之间存在差异，且较后者滞后，因此减少CGM的检测误差、提升信号传输效率是提高胰岛素自动调节注射效果的重要途径。

血糖控制算法直接决定了胰岛素的注射量和速度，因此算法的准确性尤为重要。CGM检测与胰岛素注射过程产生的误差和时滞给血糖控制算法的设计带来诸多挑战。目前研究比较深入、临床应用比较多的算法主要有两类[24]，分别是：比例微分积分控制算法和模型预测控制算法，其中模型预测控制算法在患者血糖的管理与控制上成熟度最高[25]。此外，基于神经网络的人工智能算法也有望进一步改进现有血糖控制算法的效率[17]。

5 结论及展望

CGM是对传统血糖检测技术的革新，本文对近年来CGM技术和产品的发展趋势进行了综述。目前CGM的主要适用对象是1型糖尿病患者，随着CGM系统向小型化、经济化发展，有望扩展到更大的2型糖尿病及其他特殊类型糖尿病患者市场。另外，随着光学类无创CGM系统的发展，这种低成本、安全性高的技术与可穿戴设备的结合将有望进一步将CGM技术引入消费市场。

我国CGM行业仍处于发展初期，尽管国内厂商已开始布局CGM产品线，但相关技术和产品与国外存在较大差距。目前CGM产品尚未纳入医保，其在我国1型糖尿病患者中的渗透率还远远低于欧美发达国家。未来随着CGM技术的发展与医保制度的进一步完善，CGM将具有极大的国内市场发展空间，而以CGM为核心模块的血糖管理终极解决方案——人工胰腺系统的推出，也将大大提升CGM的使用渗透率。