姐弟同患急性粒单核细胞白血病1例

包 艳，尹春琼，马丽娟，孙继芹，白志瑶

云南省曲靖市第二人民医院检验科，云南曲靖 655000

家族性白血病指具有家庭或家族聚集性的白血病或白血病前期，即一个家庭或家族中出现1例以上的白血病或白血病前期患者。文献报道，患不同类型白血病在同一家族中较为常见，但患同一亚型白血病罕见[1-3]。急性粒单核细胞白血病(AML-M4)在急性白血病中所占比例较低，而姐弟同患AML-M4的病例则更为少见。本文报道1例男性，61岁，于2021年3月16日诊断为AML-M4合并肺结核；患者姐姐59岁，于2015年1月23日确诊为AML-M4，同年6月死亡，现报道如下。

1 临床资料

1.1患者病史资料 患者男，61岁，主诉“发热1周”，于2021年2月3日入住本院呼吸科。患者自诉无明显诱因出现乏力、面部苍白，自觉症状进行性加重，伴活动耐量下降，活动后感心悸，经休息后可减轻，无心前区疼痛。查体：左颈部可扪及核桃大小淋巴结，质地硬，表面光滑，有压痛。2021年2月4日血常规：白细胞计数(WBC)17.05×109/L，红细胞计数(RBC)3.25×1012/L，血红蛋白(Hb)111 g/L,平均红细胞体积(MCV)101.20 fL,血小板计数(PLT)71×109/L。诊断为细菌性肺炎，予抗感染治疗后体温降至正常，于2021年2月14日出院，院外2次复查血常规发现Hb、PLT进行性下降，WBC进行性升高。2021年3月2日再次因发热就诊于本院血液科，行传染病检测：梅毒螺旋体抗体(抗-TP)阳性，梅毒抗体(TP-PA)弱阳性，结核抗体(抗-TB)阳性，红细胞沉降率65 mm/h。尿液分析：尿蛋白+，尿红细胞16.4个/微升。α-羟丁酸脱氢酶(HBDH)1 043 U/L,腺苷脱氨酶(ADA)88.1 U/L。2021年3月4日胸部CT：双肺散在多发病灶，考虑肺结核可能。B超引导下左颈部淋巴结活检：大片坏死背景中见以成熟小淋巴细胞为主的淋巴细胞散在分布，可见较多凋亡小体及核碎片，考虑良性病变伴大片坏死，结核不能除外。抗-TB阳性，痰涂片未检出抗酸杆菌。2021年3月16日至昆明市第三人民医院(传染病医院)就诊，确诊浸润性肺结核(利福平耐药)。2021年3月17日昆明市第三人民医院骨髓涂片：原始细胞占27%，单核细胞占29%，以幼稚型为主(图1a、1b)，巨大血小板易见(图1c、1d)。过氧化物酶染色(POX)：多数阴性，少部分弥漫阳性。流式细胞免疫分型见约21.94%的髓系原始细胞及13.73%的单核细胞，CD34+细胞占有核细胞总数约21.94%,其免疫表型为CD34+,CD117+部分，CD33+，HLA-DR-，CD13+,CD56-,CD7-,CD10-，CD11b-,CD16-,CD19+部分；单核细胞相对比例增多，约占13.73%,其免疫表型为CD34-,CD117-,CD11b+,CD13+,CD14+,CD15-,CD33+,CD36+,CD56-,CD64+。动态分析患者2021年2月4日至2021年5月15日血常规：WBC 17.05×109/L～67.66×109/L，中性粒细胞比例69.7%～38.7%，淋巴细胞比例15.4%至不能分类，单核细胞比例14.7%至不能分类，PLT 71×109/L～15×109/L，Hb 111～86 g/L。急性髓系白血病(AML)相关基因突变检查：NPM1、CEBPA、KIT、TP53、ASXL1未检测到突变；RUNX1NM_001754:c.593A>G(p.G198G)Exon6,突变频率为45.8%；FLT3NM_004119:c.1739A>C(p.Q580p)Exon14,突变频率为4.8%。外周血染色体核型：46,XY[20]。综合诊断：AML-M4骨髓象。

注：a、b为幼稚单核细胞；c、d为巨大血小板。

1.2患者姐姐病史资料 患者女，59岁，2015年1月初出现咽痛、鼻塞、咳嗽、咳痰，痰多，就诊于当地卫生院，予输液治疗1周后咽痛、鼻塞缓解，但饮食减少，精神差，伴畏寒、出汗、背痛。后就诊于本院，胸片检查示：肺部感染，行血常规检查发现WBC异常升高，达69.98×109/L,外周血涂片检查发现大量幼稚细胞，考虑急白血病待分型，转至云南省第一人民医院血液科。完善骨髓分类、流式细胞免疫分型、融合基因等检查后确诊为急性非淋巴细胞白血病M4，2015年1月23日起予以DA方案(阿糖胞苷100 mg 第1、5天，200 mg第2～4天;柔红霉素60 mg第1天;80 mg第2～3天)化疗，化疗期间出现发热，体温38 ℃左右，化疗后出现骨髓抑制，予以丙种球蛋白、亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦抗感染治疗。患者体温降至正常，于2015年2月8日出院。出院后复查血常规发现Hb、PLT进行性下降，伴恶心，饮食少。2015年3月4日更换为DAE方案(柔红霉素80 mg第1～2天，60 mg第3天;阿糖胞苷200 mg 第1～5天;依托泊苷注射液100 mg第1～3天)化疗，化疗后再次出现骨髓抑制和肺部感染，予以输血、抗感染等对症治疗，后患者及家属要求出院，于2015年3月26日办理出院。出院后患者因出现发热，体温最高38.7 ℃,伴畏寒、心慌、乏力，再次于2015年3月31日入院，骨髓涂片示；原始(粒+单)细胞占44.4%，显示化疗后骨髓象未缓解。患者感染控制及病情稳定后于2015年5月1日起行Flag方案(磷酸氟达拉滨针45 mg第1～5天；阿糖胞苷针1 g第1～6天)化疗，但2015年5月2日患者再次出现高热，化疗仅行2 d，且化疗后骨髓抑制时间长，化疗后出现混合痔破溃并感染，继续积极予以联合抗感染、对症输血、升白细胞、清洁肛周、药物纳肛等治疗。后因患者及家属要求出院，予以办理出院。患者于2015年6月病逝。

1.3既往史 姐弟二人均为本地居民，姐姐为本市电影公司办公室工作人员，既往有腰椎骨质增生病史、双眼白内障手术史、子宫肌瘤子宫切除术史，对青霉素过敏，无外伤史，有输血史。弟弟为本市电力公司办公室工作人员。姐弟二人既往均身体健康，无射线及其他有毒有害化学物质接触史，否认肝炎、结核等传染病史，无高血压、糖尿病病史，无心、脑、肝、肺、肾疾病史。病史描述中可见该姐弟堂兄的儿子二十年前死于白血病，其亚型不清楚。

2 讨 论

家族性白血病指一个家庭或家族中出现1例以上的白血病或白血病前期患者。据BENSON等[4]报道，白血病患者的兄弟姐妹白血病发病率高于自然人群(1/7 005)，而同卵发病率高达 1/5[5]。刘文海[6]通过分析我国99例家族性白血病发现，白血病类型中急性白血病(AL)占 84.85%，其中急性非淋巴细胞白血病(ANLL)占53.54%；慢性白血病(CL)占14.14%，其中慢性粒细胞性白血病(CML)占12.12%，而父(母)子(女)关系患者占 36.36%，亲兄弟姐妹关系患者占 28.28%。我国家族性白血病以父(母)子(女)关系及亲兄弟姐妹关系最为常见，且以 AL及 CML 为主，与国外报道的以慢性淋巴细胞白血病(CLL)及AL为主有所不同。

研究报道，在同一家族中患不同类型白血病较为常见，但患同一亚型则罕见[1-3]。AML-M4在AL中发病率低，而姐弟俩同患AML-M4则更为罕见。研究显示，可能影响AL预后的独立危险因素有年龄、合并症、基础疾病、细胞遗传学及分子生物学等[7]，但经临床实践发现，上述因素用于评估、预测AML 患者的预后还不准确，仍需探寻其他有效指标准确评估 AML患者的预后情况，以指导临床早期预防、诊断、治疗及预后评估。近年来有研究发现了部分与白血病发病及预后相关的分子标志物，能在一定程度上提高AML的诊疗水平[8]。但目前尚未发现与AML发生、发展及预后相关性高的分子标志物。

AML-M4占AML的15%～25%,中位发病年龄为50岁。主要特征：(1)细胞形态学。呈粒细胞、单核细胞两系增生，骨髓中原始细胞≥20%,粒细胞及其前体细胞，单核细胞及其前体细胞各占骨髓细胞的≥20%,血中单核细胞常≥5×109/L;原始细胞髓过氧化物酶(MPO)阳性率≥3%,非特异性酯酶(NSE)阳性，如形态学符合单核细胞而NSE阴性也不排除本病诊断。(2)免疫表型。可表达髓系抗原CD13、CD33 及单核细胞分化标志CD14、CD4、CD11b、CD11c、CD64、CD36和溶菌酶，也可表达CD34。(3)遗传学。无特异细胞遗传学异常，显示11q23或inv(16)异常者则归入伴重现性遗传学异常AML[9]。AML-M4的病因尚未明确，目前化疗仍是临床治疗的主要手段，经联合化疗后低危患者可治愈，但仍有部分患者对联合化疗不敏感，综合治疗后效果不佳，预后不良。

Runt相关转录因子1(RUNX1)是造血功能的关键调节因子，它的主要作用是参与造血干细胞的出现和调节，在AML的发展中，它以染色体易位、体细胞突变等方式影响造血干细胞的自我更新以及细胞谱系的分化[10-11]。FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)为Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族(PTK)成员之一，它仅仅表达于骨髓中的造血干/祖细胞，FLT3与其配体(FL)在正常造血细胞的增殖、分化和存活中发挥重要作用[12]。FLT3由5个免疫球蛋白样胞外域、1个跨膜域、1个膜旁结构域(JM)和2个由激酶插入结构域连接的细胞内酪氨酸激酶结构域(TKD)组成[13]，它作为一种突变基因参与了血液系统恶性肿瘤的发生。

肾母细胞瘤过度表达基因(NOV)是一类编码细胞外分泌蛋白的基因，在促进胎儿心血管系统发育、影响血管形成及炎性反应等方面，通过其编码的CCN蛋白与其他信号分子相互作用，从而参与机体重要生命活动过程[14]。目前关于NOV基因表达水平与AL的关系研究甚少。2011年一项动物实验研究显示，NOV在患粒单核细胞白血病小鼠中的表达水平明显升高，可能与小鼠粒单核细胞白血病的发生、发展有一定关系，且与疗效具有一定联系[15]。本病例患者年龄较大，病情变化快，预后差，目前，该病例的治疗效果尚在进一步观察中。