薯蓣皂苷防治原发性骨质疏松的研究进展

谢兴文，钟建春，李鼎鹏，黄 睿，李 宁，郭云龙，翟伯宇

(1.西北民族大学附属医院 骨科，甘肃 兰州 730030；2.甘肃省第二人民医院 骨科， 甘肃 兰州 730046；3.甘肃中医药大学 中医临床学院, 甘肃 兰州 730099)

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种全身性代谢性骨病，由于骨量减少、微结构退化、骨脆性增加、骨力学强度降低而容易导致骨折[1]。调查显示中国目前OP或骨量减少的患者已达2.86亿， 并且明显呈逐年增加的趋势[2-3]。OP作为一种与增龄相关的静息性疾病，早期的OP患者常无明显的临床表征，很难引起关注，因此有“沉默杀手”之称。

《黄帝内经》认为，“未病先预、既病防变，病后防复”，其中大量的药食同源药充分体现了防治结合的思想，贯穿于中医诊疗的各个阶段。临床所应用的大量方剂都运用了药食同源中药，此类药物食用较安全，且包含多种生物活性成分。现代研究发现山药作为防治OP的常用中药，其提取物薯蓣皂苷有较强的抗OP作用。本文对薯蓣皂苷防治OP在抑制破骨、促进成骨生成和相关信号通路等方面进行文献综述，以期为薯蓣皂苷和药食同源防治OP提供思路。

1 山药及薯蓣皂苷

山药又称薯蓣、薯药、淮山、甘薯等，是多年生薯蓣属植物的地下块茎[4]。《神农本草经》记载其可补虚羸，补中益气力、长肌肉、强筋骨。入肾、脾、肺三经。中医理论认为，肾精足使骨髓生化有源，骨髓滋养骨而刚强有力，脾气足是气血的生化源泉，血能化精，精血足则肾精旺，肾精旺则“筋骨坚”，从而起到调节骨代谢的作用[5]。诸多文献指出中医防治OP的方剂中，大多含有山药，同时在多个基于数据挖掘的OP用药规律研究中，山药均位于前列[6-8]。山药提取物薯蓣皂苷(Dioscin)为分布于山药及薯蓣科、百合科等药用植物的根、茎、叶等各个部位中的一种甾体皂苷，结构如图1所示。

图1 薯苷蓣皂结构式Fig 1 Structural formula of dioscin

薯蓣皂苷片临床广泛应用与改善冠状动脉供血不足所引起的冠心病和心绞痛。有较强的抗感染、抗肿瘤、保护肝脏、控制血压、三酰甘油、高胆固醇等作用。同时，研究发现，薯蓣皂苷通过促进成骨细胞的形成和抑制破骨细胞的形成，从而提高骨矿物质含量和骨强度[9]。

2 薯蓣皂苷抑制破骨细胞活性及相关信号通路的研究

人体骨骼处于不断更新和改造过程，即骨重建过程，指破骨细胞去除旧骨(骨吸收)与成骨细胞形成新骨(骨形成)处于动态平衡过程。而OP的发生主要是这种平衡被打破。参与骨重建的成骨细胞主要由骨髓间充质干细胞(bone marrow stem cells,BMSCs)而来，通过前成骨细胞、骨衬细胞、成骨细胞和骨细胞4种不同类型产生骨钙蛋白、血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、胶原等形成增加骨的矿化，不断促进骨形成[10]；破骨细胞来源于骨髓中的造血细胞，骨吸收的功能主要是通过形成酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase,TRAP)来实现的，正常生理情况下骨形成与骨吸收维持平衡趋于稳态，当骨吸收的速度大于骨形成速度时这中平衡被破坏，导致骨质疏松[11]。

薯蓣皂苷可抑制细胞表达核因子-κB(NF-κB)受体活化因子配体(receptor activator nuclear factor κB ligand,RANKL)人为诱导骨髓来源巨噬细胞的破骨分化过程和骨吸收功能，破骨细胞相关基因如：组织蛋白酶K、活化T细胞的核因子c1(nuclear factor of activated T cells cytoplasmic 1,NFATc1)、TRAP的表达受到抑制，表明薯蓣皂苷能够调节破骨细胞的分化过程和削减破骨细胞骨吸收功能[12]。骨保护素(osteoprotegerin,OPG)是由骨髓基质细胞和成骨细胞产生的NF-κB受体活化因子(receptor activator nuclear factor κB,RANK)的抑制剂，其在机体形成过程中与RANK共同竞争RANKL受体结合位点。OPG/RANKL/RANK信号通路在成骨分化过程中起重要作用，是成骨细胞作用于破骨细胞的重要途径。OPG/RANKL比例的失衡会引起多种与骨质有关的骨代谢疾病，骨重建过程的动态平衡离不开OPG/RANKL的动态平衡，当OPG/RANKL比例升高时，破骨细胞的分化成熟能力提高，骨代谢疾病发生率上升[13]。薯蓣皂苷干预的大鼠血清OPG、RANKL、OPG/RANKL水平显著高于对照组，表明薯蓣皂苷通过改变OPG/RANKL动态比例平衡来减弱破骨细胞对机体产生的影响，有效预防OP[14]。薯蓣皂苷可破坏蛋白激酶(AKT)的磷酸化，进而损害了RANKL诱导的NF-κB信号通路，抑制了活化T细胞的核因子c1(NFATc1)的转录活性，揭示了薯蓣作用于破骨细胞的分子机制是通过抑制Akt/NF-κB和Akt/NFATc1信号通路，而AkT/NF-κB轴在破骨细胞发生和维持成熟破骨细胞存活中至关重要[15]。薯蓣皂苷能显著提高OPG/RANKL比值，通过上调OPG和下调RANKL诱导的TRAF6信号通路抑制破骨细胞的形成，改善ALP、StrACP、骨密度、生物力学和微观结构[16]。以上阐释了薯蓣皂苷通过减弱破骨细胞能力、改变OPG/RANKL动态比例平衡、抑制破骨相关转录活性因子等方面在防治OP中的作用机制。

3 薯蓣皂苷促进成骨细胞及相关信号通路的研究

薯蓣皂苷能促进ALP、Runx2和骨钙素(bone glaprotein,BGP)的表达，提示薯蓣皂苷具有促进成骨的作用[17]。同时，类成骨细胞系MC3T3-E1细胞培养实验表明，薯蓣皂苷能提高其磷酸化活性，促进矿化结节的形成，使MC3T3-E1细胞LRP5和LRP5表达增强，β-连环蛋白和OPG/ranklmrna表达水平升高[18]。因此，薯蓣皂苷通过调节骨代谢相关基因的表达来防治OP的作用被证实。薯蓣皂苷通过上调OPG/RANKL比值促进成骨细胞的形成，通过下调RANKL诱导TRAF6及其下游信号分子MAPKs和Akt抑制破骨细胞的形成。此外，这一发现为阐明薯蓣皂苷防治去势大鼠的骨丢失提供了新的见解[19]。在成骨细胞体外培养的研究中发现，薯蓣皂苷能促进成骨细胞的增殖，上调成骨细胞中OPG/RANKL mRNA的比值，提高成骨细胞中ALP的活性，起到骨保护作用[20]。通过薯蓣皂苷对OP模型大鼠的干预，发现实验组大鼠的骨密度、股骨应力及骨小梁数目均显著增加，PI3K、P38、ALP以及骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)的骨组织中含量显著提高。薯蓣皂苷可通过PI3K/Akt/p38信号通路调节成骨细胞的增殖分化，改善骨密度和骨应力，促进骨组织的增殖，从而防治OP是其可能的机制[21]。薯蓣皂苷对糖代谢和OP都有良好的作用，而OP作为糖尿病最常见并发症之一发病率极高，一项通过检测薯蓣皂苷干预组血清骨转换指标和其他生化指标、骨量和矿化度、力学性能和组织形态计量学参数研究显示，薯蓣皂苷的干预抵消了糖尿病对股骨远端生长板和松质骨微结构的影响，表明对骨骼有益[22]。

4 问题与展望

综上所述，薯蓣皂苷通过促进成骨和抑制破骨细胞来预防OP，薯蓣皂苷在促进成骨及抑制破骨双向起到防治OP的效果，其能通过OPG/RANKL/RANK、Akt/NF-κB、Akt/NFATc1、Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/P38等多种通路来改善骨代谢，增加骨量。主要经过如下途径：1)对破骨细胞的分化成熟起到抑制作用减少其数量来降低骨质破坏的可能，抑制骨吸收、延缓骨量流失；2)上调成骨相关因子及增加成骨细胞活性，提高成骨分化程度；3)加快BMSCs向成骨分化的过程；4)发挥雌激素样作用，促进成骨细胞的生成。薯蓣皂苷药理活性较多、来源充足、安全可靠，作为一种食用植物几乎无任何毒副作用，可做菜肴、药膳、药粥、面点等，是一种具有广泛应用前景的新药。随着对薯蓣皂苷药理作用的深入研究和作用机制的进一步阐明，薯蓣皂苷作为一种中药提取物，在人类疾病的治疗中将发挥更大的作用。

中华儿女在长期的生活和与疾病斗争实践中积累了丰富的“药”“食”理论和经验方，形成宝贵的“药食同源”文化。形成了养生保健、强身健体和抗衰益寿等多方面的药食同源中药[23]，近几年，中医药文化、中医药产业迅速发展，药食同源相关中药多样的生物活性和安全可食用性受到越来越多的研究者关注。其中，在防治OP方面，无论是典籍中经典名方，还是民间的验方新方，药食同源中药常会用到，“药食同源”体现了中医学中食疗、药膳、养生等方面的思想，结合了中医学“治未病”理念，此类药物也通过其他形式在OP的预防、治疗中发挥作用[24]。例如在药食同源中常被用于治疗OP温补脾肾、强壮筋骨的杜仲山药粥，暖脾益肾山药羊肉粥等。中国对药食同源中药有着长期的深刻认识和身体力行的实践，随着人们健康管理意识的逐渐提高，此类药物药性温和、药食兼用、经济易得等多元化的特点决定了其必然会在保健养生、预防疾病、治疗疾病中发挥巨大的作用。但如何合理利用“药食同源”中药使之充分发挥防治骨质疏松症的作用也是当前面临的机遇与挑战，需要中医药人利用自身中医理论体系深入探究，潜心钻研，多学科联合。借助现代工艺开发能够被大众接受的防治OP的食品或饮品来替代药品。