滋肾活血方联合替米沙坦对糖尿病肾病患者CTRP3、胰岛素抵抗指数的影响

田小雨　张稳

【摘要】 目的：探究滋腎活血方联合替米沙坦治疗对糖尿病肾病患者补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3（CTRP3）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的影响。方法：选取2020年1月-2021年1月湖南中医药大学第一附属医院收治的糖尿病肾病患者96例，采用随机数字表法将其分为替米沙坦组和联合治疗组，各48例。替米沙坦组采用替米沙坦治疗，联合治疗组采用滋肾活血方联合替米沙坦治疗。采用糖化血红蛋白自动分析仪检测糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、24 h尿蛋白定量水平，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测CTRP3、补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白9（CTRP9）水平，采用Botnia钳夹术检测胰岛素分泌指数（HOMA-β）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）水平，比较上述检测指标，比较两组中医症候评分，治疗效果及不良反应发生情况。结果：治疗后，两组HbA1c、24 h尿蛋白定量、FPG、HOMA-IR水平及中医症候积分均明显低于治疗前，且联合治疗组HbA1c、24 h尿蛋白定量、FPG、HOMA-IR水平及中医症候积分均明显低于替米沙坦组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组CTRP9、CTRP3、HOMA-β水平均高于治疗前，且联合治疗组CTRP9、CTRP3、HOMA-β水平均高于替米沙坦组，差异均有统计学意义（P<0.05）。联合治疗组治疗总有效率明显高于替米沙坦组，差异有统计学意义（P<0.05）。联合治疗组不良反应发生率虽高于替米沙坦组，但差异无统计学意义（P>0.05）。结论：滋肾活血方联合替米沙坦能有效降低糖尿病肾病患者蛋白尿水平，减轻炎症反应，改善肾功能，效果显著。

【关键词】 滋肾活血方 替米沙坦 补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3 胰岛素抵抗指数

Effect of Zishen Huoxue Recipe Combined with Telmisartan on CTRP3 and Insulin Resistance Index in Patients with Diabetic Nephropathy/TIAN Xiaoyu， ZHANG Wen. //Medical Innovation of China， 2022， 19（15）： 0-083

[Abstract] Objective： To explore the effect of Zishen Huoxue Recipe and Telmisartan treatment on complement C1q tumor necrosis factor-related protein 3 （CTRP3） and insulin resistance index （HOMA-IR） in patients with diabetic nephropathy. Method： A total of 96 diabetic nephropathy patients admitted to the First Affiliated Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine from January 2020 to January 2021 were divided into Telmisartan group and combined treatment group， 48 cases in each group. The Telmisartan group was treated with Telmisartan， and the combined treatment group was treated with Zishen Huoxue Recipe and Telmisartan. The levels of glycosylated hemoglobin （HbA1c）， fasting blood glucose （FPG） and 24 h urinary protein quantitation were detected by HbA1c automatic analyzer， the levels of CTRP3 and complement C1q tumor necrosis factor-related protein 9 （CTRP9） were detected by enzyme-linked immunoadsorption （ELISA）， the levels of insulin secretion index （HOMA-β） and insulin resistance index （HOMA-IR） were detected by Botnia clamp， the above indicators were compared， and the TCM syndrome score， treatment effect and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， the levels of HbA1c， 24 h urinary protein quantitation， FPG， HOMA-IR and TCM syndrome scores in the two groups were significantly lower than before， and the levels of HbA1c， 24 h urinary protein quantitation， FPG， HOMA-IR and TCM syndrome scores in the combined treatment group were significantly lower than those in Telmisartan group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of CTRP9， CTRP3 and HOMA-β in both groups were higher than before， and the levels of CTRP9， CTRP3 and HOMA-β in the combined treatment group were higher than those in Telmisartan group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of combined treatment group was significantly higher than Telmisartan group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in combined treatment group was higher than Telmisartan group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Zishen Huoxue Recipe combined with Telmisartan can effectively reduce proteinuria level， reduce inflammatory response and improve renal function in diabetic nephropathy patients， with significant effect.AD56C68D-A4CD-46D3-95B6-AC2A2FE0C732

[Key words] Zishen Huoxue Recipe Telmisartan Complement C1q tumor necrosis factor-related protein 3 Insulin resistance index

First-authors address： Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410208， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.15.020

糖尿病肾病是糖尿病中最严重、最具有危害性的一种疾病[1]。患有糖尿病肾病的患者常常会引起患者体内微血管疾病以及其他器官病症。1型糖尿病的糖尿病肾病发生在10～15年，2型糖尿病的糖尿病肾病比1型糖尿病发生时间短，和年龄较大、基础疾病较多有关[2]。我国糖尿病肾病发病率已逐渐成为继肾小球肾炎之后的第二终末期肾脏疾病原因[3]。由于代谢紊乱复杂，相比于其他肾脏疾病，如果发生终末期肾脏病更难医治。因此，及时预防及治疗对治疗糖尿病肾病，具有重要意义[4]。该病的发病机制主要是高血糖条件下引起的糖代谢紊乱以及血流动力学异常。本文主要研究通过滋肾活血方联合替米沙坦治疗糖尿病肾病对患者补体CTRP3、胰岛素抵抗指数、糖化血红蛋白（HbA1c）、24 h尿蛋白定量、空腹血糖（FPG）水平变化的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月-2021年1月湖南中医药大学第一附属医院收治的糖尿病腎病患者96例。（1）纳入标准：符合文献[5]中糖尿病肾病的诊断标准;经血糖、尿白蛋白排泄率（UAER）检查确诊;Mogensen分期为Ⅲ期;存在肾小球结节样变、小动脉玻璃样变及血压升高等体征变化。（2）排除标准：患有精神以及心脏功能疾病患者;妊娠期及哺乳期妇女;泌尿系感染、肝肾衰竭、使用肾毒性药物者;不能配合观察治疗者。采用随机数字表法将患者分为替米沙坦组和联合治疗组，各48例。两组患者和家属对本研究均知情，并签订了知情同意书，经本院伦理委员会批准。

1.2 方法 所有患者入组后均给予血压、血糖、血脂控制、低糖饮食、戒烟、运动、合理休息等常规干预。替米沙坦组采用替米沙坦片（生产厂家：上海现代制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20061199，规格：40 mg）治疗，初始剂量为40 mg/次，1次/d，口服，若血压控制不理想，可逐渐加大至最大剂量80 mg/次，1次/d，口服，持续2个月。联合治疗组在替米沙坦组的基础上采用滋肾活血方治疗，药物组成：泽泻10 g、熟地黄20 g、牡丹皮10 g、黄芪20 g、茯苓10 g、丹参10 g、甘草10 g、水蛭20 g、干山药20 g、山茱萸20 g，水煎，随病症进行药物加减：如经常出现口渴以及多饮的患者可加入石斛;视物不清者加枸杞子、决明子;头痛头晕者加牛膝、天麻;如出现小便不顺畅患者可加入熟附子。410 mL/d，早晚各205 mL，温服，连续服用2个月。

1.3 观察指标

1.3.1 HbA1c、FPG、24 h尿蛋白定量水平检测 采集两组患者治疗前后空腹静脉血3 mL，3 000 r/min，半径5 cm离心10 min处理，分离血清-80 ℃保存待检。采用糖化血红蛋白自动分析仪检测HbA1c、FPG、24 h尿蛋白定量水平，取EDTA-K2抗凝血40 μL注入160 μL的溶血素溶液中，37 ℃水浴15 min后，各孔中加入溶血液10 μL，经过染色、脱色、电泳、烘干，取出薄膜进行扫描得到结果，扫描时间约为1 h。将抗凝血放入样品架上，得到结果。

1.3.2 CTRP3、CTRP9水平检测 取所有患者空腹肘静脉血5 mL，放于生化试管中，离心后取上层血清置于-80 ℃保存待测。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清样本CTRP3、CTRP9水平，将自配的缓冲液应用于pH计测量的校正。将CTRP3、CTRP9加入抗体包被微孔，然后加入标本、HRP标记、标准品的检测抗体，经温育后洗涤干净。用酶标仪在400 nm波长下测定OD值，计算样品浓度。用TMB显色，TMB出现蓝色是因为氧化物酶的作用，出现黄色是因为酸的作用。

1.3.3 HOMA-β、HOMA-IR水平检测 采用Botnia钳夹术检测，空腹12 h检查，测量身高、体重，排尿后躺在检查床，30 min之后检测。对两组患者均进行双侧前臂静脉穿刺，将前臂置于60 ℃恒温仪，确保静脉血动脉化，静脉通道由三通管组成，一侧试验取血，另一侧注入胰岛素和20%葡萄糖溶液，把输液器关掉进行采血，采血完毕后再缓慢进行0.9%氯化钠静滴。

1.3.4 中医症候评分 参照《中药新药治疗糖尿病的临床研究指导原则》对患者中医症候变化情况进行评分，包括周身疲乏、口干咽燥、五心烦热。按照严重程度由无～重进行计分，其中无为0分，轻度为2分，中度为4分，重度为6分。各个证候总分为6分，分数越高说明糖尿病肾病患者症状越严重。

1.3.5 临床疗效评价 显效：临床症状体征总积分显著下降，血糖、糖化血红蛋白恢复正常，肾功能正常;有效：临床症状体征有明显好转，肾功能指标正常;无效：临床症状体征相比于治疗前无任何效果，且比治疗前更严重。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.6 不良反应发生情况 对两组患者治疗过程中的不良反应，包括腹泻、胀气、眩晕、口干发生情况进行统计。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。AD56C68D-A4CD-46D3-95B6-AC2A2FE0C732

2 结果

2.1 两组一般资料比较 替米沙坦组男27例，女21例;年龄42～64岁，平均（53.00±8.80）岁;病程4～12年，平均（7.60±3.80）年。联合治疗组男30例，女18例;年龄44～63岁，平均（53.50±7.60）岁;病程3～15年，平均（8.55±5.70）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后HbA1c、24 h尿蛋白定量、FPG水平比较 治疗前，两组HbA1c、24 h尿蛋白定量、FPG水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组HbA1c、24 h尿蛋白定量、FPG水平均明显低于治疗前，且联合治疗组HbA1c、24 h尿蛋白定量、FPG水平均明显低于替米沙坦组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后CTRP9、CTRP3水平比较 治疗前，两组CTRP9、CTRP3水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组CTRP9、CTRP3水平均高于治疗前，且联合治疗组CTRP9、CTRP3水平均高于替米沙坦组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后HOMA-IR、HOMA-β水平比较 治疗前，两组HOMA-IR、HOMA-β水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组HOMA-IR水平均低于治疗前，HOMA-β水平均明显高于治疗前，且联合治疗组HOMA-IR水平明显低于替米沙坦组，HOMA-β水平明显高于替米沙坦组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组治疗前后中医症候积分比较 两组治疗前中医症候积分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后中医症候积分均显著低于治疗前，且联合治疗组中医症候积分均显著低于替米沙坦组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 两组临床疗效比较 联合治疗组治疗总有效率明显高于替米沙坦组，差异均有统计学意义（字2=4.360，P=0.037），見表5。

2.7 两组不良反应发生情况比较 联合治疗组不良反应发生率虽高于替米沙坦组，但差异无统计学意义（字2=0.123，P=0.726），见表6。

3 讨论

早期糖尿病肾病患者其临床症状不太明显，但患者肾脏的结构和功能已发生改变，导致肾小球滤过率增加，肾脏的体积出现增大，进而会出现微量的蛋白尿，一般为间歇性的，当患者病情持续加重时，主要表现为蛋白尿持续出现，终末期糖尿病肾病会引起肾功能衰竭，最终导致死亡[6]。改善患者糖尿病持续发展的重要因素是蛋白尿水平得到降低。血管紧张素逐渐增加是由于该病患者的高血糖引起的，血管紧张素Ⅱ受体是导致患者出现肾脏损伤的重要原因[7]。糖尿病患者的高血糖状态不但影响其生活质量，还会引起其他并发症，使患者的病情进一步恶化。如果长时间不控制糖尿病肾病患者的病情，就会发生肾小球硬化和肾小管重吸收功能丧失，并增加死亡率[8]，因此，及时预防和治疗是糖尿病肾病患者治疗的关键。高血糖、高血脂可以激活丝氨酸激酶信号通路，导致胰岛素受体中丝氨酸激酶持续升高，削弱胰岛素的作用，从而引起胰岛素抵抗（IR），即胰岛素的正常水平高于生物学效应[9]。本研究说明糖尿病肾病、炎症反应相关，滋肾活血方联合替米沙坦治疗的糖尿病肾病患者，其CTRP3、CTRP9水平均明显升高，FPG、24 h尿蛋白定量、HbA1c水平均明显降低，表明滋肾活血方联合替米沙坦治疗对糖尿病肾病具有良好的临床效果，还能够使尿蛋白的排泄率得到降低，效果显著。

替米沙坦作用于肾素血管紧张素系统，可加强血管平滑肌细胞、肾小球系膜细胞中的硫酸类肝素合成，负电荷物质可以恢复电荷屏障、降低肾小球滤过膜通透性，从而改善肾小球滤过膜孔径，尿蛋白滤过显著下降[10-11]。滋肾活血方中黄芪益气补虚，熟地黄滋阴补肾，为君药;山茱萸补养肝肾，干山药补益脾阴，丹参活血化瘀、行气，水蛭破血逐瘀，共为佐药;甘草调和诸药[12]。本研究说明滋肾活血方联合替米沙坦治疗糖尿病肾病能够减少患者肾损伤，减少炎症反应，具有降低尿蛋白排泄率、降脂、降糖的作用，效果显著。

糖尿病肾病可以根据患者24 h尿蛋白定量分析其病程[13]。24 h尿蛋白定量是临床用于判断肾脏损伤的指标，尿蛋白分子较大是其主要原因，肾小球滤过功能是否受损可根据24 h尿蛋白定量进行判断[14]。高过滤状态会使排出尿中的蛋白增加，其主要原因是患者长时间处于高血糖状态引发的肾小球基底膜增厚。HbA1c是红细胞中的血红蛋白与血清中的糖类相结合的产物[15]。通过持续不可逆的糖化反应形成，其含量与血糖和血红蛋白接触时间，抽血时间以及其他原因没有关联，主要原因是血糖浓度[16]。FPG指在前一天空腹第二天早餐前采的血，检测的血糖值，为糖尿病常用的检测指标[17]。本文研究分析HbA1c、FPG，结果显示糖尿病肾病患者HbA1c、FPG水平均明显升高，经滋肾活血方联合替米沙坦治疗后HbA1c、FPG水平均明显下降，临床可根据、HbA1c、FPG水平的高低评估糖尿病肾病情况。

CTRP3和CTRP9有降低血糖水平及保护血管的作用。CTRP家族是新发现的脂肪因子，与脂联素具有高度同源性，能够调节 体内代谢和能量平衡，其中以CTRP3和CTRP9与血管关系最为紧密。CTRP3是脂肪细胞因子，能够有效地激活肝脏丝氨酸/Akt活性，改变G6Pase和PEPCK的表达水平，从而抑制糖异生，实现血糖水平的降低。研究显示，CTRP3可以有效地减缓糖异生从而降低葡萄糖而不是通过胰岛素降低葡萄糖因子，最终达到降糖的作用[18]。CTRP9是和年龄相关的因子，研究显示，随年龄的增加患者体内的CTRP9水平也随时降低，从而使大血管的保护作用大大降低[19]。HOMA-IR可以评估个体胰岛素抵抗。HOMA-β是可以评价个体胰岛细胞功能的指标。HOMA-β的指数为100%时表明个体处于正常状态[20]。当糖尿病患者胰岛β细胞功能出现下降时其HOMA-β数值也会随之下降，上升时数值也会随之上升。本研究结果显示，滋肾活血方联合替米沙坦治疗糖尿病肾病患者，患者的胰岛素抵抗情况明显改善，HOMA-IR水平明显降低，效果显著。AD56C68D-A4CD-46D3-95B6-AC2A2FE0C732

综上所述，对糖尿病肾病患者采用滋肾活血方联合替米沙坦治疗，不仅可以使炎症反应得到减轻，还可以起到降糖降脂的作用，以及减缓肾脏的损伤进度，尿蛋白排泄量明显降低，肾脏生理功能显著改善，临床疗效较为显著。

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（收稿日期：2022-04-18） （本文编辑：姬思雨）

①湖南中医药大学 湖南 长沙 410208

②湖南中醫药大学第一附属医院

通信作者：张稳AD56C68D-A4CD-46D3-95B6-AC2A2FE0C732