利拉鲁肽对2型糖尿病患者骨代谢、骨密度的影响

王妍 罗晓红 杨佳苗 周琳 刘连勇 (上海市浦东新区浦南医院内分泌科，上海 200125)

2型糖尿病(T2DM)可导致心脑血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等多种慢性并发症。近年来，有学者提出骨质疏松也应被纳为糖尿病的慢性并发症之一。由于糖、骨代谢之间的反馈环路，糖尿病患者骨质疏松风险增大〔1〕。胰高血糖素样肽(GLP)-1可刺激胰腺分泌胰岛素而发挥其降糖作用〔2〕。研究发现，GLP-1受体激动剂在降糖的同时，可能还对骨有潜在影响，本研究拟分析利拉鲁肽对T2DM患者骨代谢、骨密度的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2020年12月于上海市浦东新区浦南医院内分泌科门诊或住院的T2DM 超重、肥胖患者80例。纳入标准：①年龄60～80岁的男性及绝经期女性；②据中国T2DM诊疗指南(2020版)明确诊断为T2DM，糖化血红蛋白(HbA1c)≥ 7.0%；③体重指数(BMI)≥24 kg/m2。排除标准：①1型糖尿病、其他特殊类型糖尿病者；②对试验药物过敏或存在禁忌，既往有胰腺炎病史或三酰甘油(TG)≥5.7 mmol/L；③长期应用钙剂、噻唑烷二酮类降糖药、激素类药物及其他影响骨代谢药物者及骨质疏松者；④伴有恶性肿瘤、肝肾疾病、甲状腺及甲状旁腺疾病或其他内分泌疾病者，糖尿病伴有急性并发症、精神障碍者；⑤伴有慢性感染、结缔组织疾病、严重感染等影响骨代谢等疾病者。采用随机分组方法将患者分为利拉鲁肽组和对照组，其中利拉鲁肽组2例因胃肠道反应不耐受退组。最终利拉鲁肽组38例，男15例，女23例，平均年龄(67.11±0.96)岁；对照组40例，男19例、女21例，平均年龄(68.20±0.79)岁。本研究经医院伦理委员会审核批准，研究对象均知情且同意配合本研究。

1.2研究方法 利拉鲁肽组：使用利拉鲁肽(诺和诺德制药有限公司生产，批准文号：国药准字J20110026)1次/d皮下注射，起始剂量0.6 mg皮下注射1次/d，1 w后如无明显消化道反应增加剂量至1.2 mg皮下注射1次/d，1 w后如无明显消化道反应增加剂量至1.8 mg皮下注射1次/d，根据消化道耐受情况，增加至可耐受最大剂量，并维持至研究结束，如血糖偏低，及时减少胰岛素剂量。对照组：保持原有降糖药物种类不变，据血糖调整胰岛素剂量。

1.3采集临床资料 收集各组性别、年龄，测量身高、体重、腰围、臀围。禁食12 h以上，于次日晨空腹抽取肘静脉血5 ml 检测糖代谢指标、生化指标、骨代谢指标等。采用雅培C16000生化检测仪测定空腹血糖(FPG)、血钙、血磷等生化指标。采用化学发光法(雅培 I 2000 美国)测定空腹C肽(F-CP)、空腹胰岛素(FINS)等指标。采用HPLC法(日本爱科来8180)测定HbA1c水平。采用罗氏Cobase602测定25羟基维生素D、β-胶联降解产物(CTX)、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(P1NP)、甲状旁腺素(PTH)。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FINS(mIU/L)×FBG(mmol/L)/22.5。

1.4骨密度 采用美国GE公司生产的DPX-NT双能X线骨密度仪测量正位腰椎(腰L1～L4)及股骨的骨密度。

1.5统计学分析 采用SPSS24.0 软件进行t检验、Kruskal-Wallis检验。

2 结 果

2.1两组干预前后一般情况及糖代谢指标比较 干预前，两组体重、腰围、HbA1c、FPG、F-CP、FINS、HOMA-IR无显著差异(P>0.05)。干预后利拉鲁肽组体重、BMI、腰围显著低于对照组(P<0.05)，见表1。

2.2干预前后两组骨代谢相关指标及骨密度比较 干预前后两组血钙、血磷、P1NP、β-CTX、PTH及骨密度均无显著差异(P>0.05)。见表2。

表1 两组干预前后一般情况及糖代谢指标比较

表2 两组干预前后骨代谢相关指标及骨密度比较

3 讨 论

GLP-1是一种30氨基酸肽激素，为结肠和小肠远端的L细胞合成及分泌的胃肠激素，可以通过作用胰腺β细胞，增加胰岛素分泌，并减少餐后胰高血糖素分泌、减少肝糖输出，从而降低血糖。利拉鲁肽可显著降糖，降低HbA1c 1.3%～1.5%，同时可以抑制胃肠蠕动，抑制摄食中枢、降低食欲，改善认知功能等。本研究T2DM患者应用利拉鲁肽1年后体重、BMI、FPG及HbA1c显著下降，与有关文献基本符合〔2〕。与非糖尿病者相比，糖尿病患者更易患骨质疏松等骨代谢疾病〔3〕，因此在选用降糖药物同时应考虑降糖药物对骨代谢的影响。

有研究提示，针对糖尿病大鼠应用利拉鲁肽联合胰岛素治疗可有效降低血糖、改善胰岛功能，增加骨密度，减少炎症因子水平〔4〕。另外一项研究通过利拉鲁肽对于糖尿病并发卵巢切除诱导的骨质疏松大鼠的应用，发现利拉鲁肽可以显著增加成骨细胞数量，促进新生骨小梁的形成，并诱导股骨组织中成骨标志物的表达，改善骨代谢，提示利拉鲁肽对糖尿病并发骨质疏松具有一定的预防作用〔5〕。

目前基础研究中，大部分结论支持利拉鲁肽对骨代谢、骨密度、骨质量的影响起保护作用，但临床研究中的结论尚有争议。2021年我国一项针对老年T2DM患者的研究提示，与二甲双胍组相比，利拉鲁肽组骨密度显著升高，提示利拉鲁肽可提高骨密度，改善骨代谢〔6〕。美国一项为期52 w针对肥胖女性的随机对照研究结果显示，与对照组相比，利拉鲁肽组骨形成指标增加了16%，骨破坏指标与对照组呈相似水平〔7〕。部分研究提示利拉鲁肽可能存在骨保护作用，其相关机制可能和以下因素有关：(1)GLP-1受体激动剂可促进骨形成，GLP-1受体激动剂与骨细胞上的GLP-1受体结合，增加成骨细胞数量，增加与骨形成相关的基因表达，增加骨形成因子的表达水平〔8，9〕。(2)GLP-1受体激动剂可抑制骨吸收，GLP-1受体激动剂可以与甲状腺C细胞上的受体结合，促进降钙素分泌，最终抑制骨的重吸收〔10〕。

但也有研究提示利拉鲁肽对骨代谢、骨密度及骨折风险无显著影响。2020年一项丹麦的随机、双盲研究纳入了60例T2DM患者，随机分为利拉鲁肽组及安慰剂组，随访26 w后，利拉鲁肽组与安慰剂组β-CTX及P1NP均呈相似水平，无统计学意义〔11〕。此外有研究提示应用利拉鲁肽与其他降糖药物相比，T2DM患者的骨折风险无显著差异〔12〕。本研究提示T2DM患者应用利拉鲁肽1年后P1NP、β-CTX等骨代谢指标及骨密度与对照组相比均无显著差异。由于目前临床上尚缺乏有关GLP-1受体激动剂对骨质量影响的临床病理资料，GLP-1对于骨微结构及骨质量的影响，仅能从定量CT或高分辨率外周骨定量CT的结果作参考。2020年一项研究发现，利拉鲁肽组与安慰剂组相比，定量CT或高分辨率外周骨定量CT的结果均无显著差异〔11〕。

但有Meta分析提示，GLP-1受体激动剂应用时间越长，保护骨折风险的作用越明显。52 w以内的GLP-1受体激动剂对骨折风险可能无明显保护作用，但52 w以上的GLP-1受体激动剂应用相比其他降糖药物可能出现保护骨折风险的统计学意义〔13〕。本研究随访1年，还需进一步扩大研究时间，探索长期利拉鲁肽对骨代谢的影响；另一方面，本研究利拉鲁肽组2例因胃肠道反应退出研究，临床诊疗中部分患者也可能由于胃肠道副作用而不能坚持长期应用，但GLP-1受体激动剂的胃肠道副作用随时间会逐渐减轻〔14〕，也提示临床医生应鼓励患者在胃肠道可耐受前提下尽量延长GLP-1受体激动剂的应用时间，以期达到骨代谢保护的临床作用。

同时利拉鲁肽对骨代谢的影响还可能与其他因素有关，一方面利拉鲁肽减重效果明显，部分肥胖、超重患者减重、代谢改善后可能出现活动灵活度增加、活动量增大等情况；另一方面利拉鲁肽与胰岛素等联用时可能有低血糖风险，活动类型、活动量改变及低血糖可能导致跌倒风险增加，进而影响骨代谢〔15〕。本研究参与者无骨折出现，但提醒临床医生注意在胰岛素、磺脲类药物等有低血糖风险的降糖药物的基础上处方GLP-1受体激动剂时，需注意密切监测血糖，避免低血糖及摔倒风险。

综上，应用利拉鲁肽1年对T2DM患者的骨代谢指标、骨密度无显著差异，但需进一步扩大样本量、延长随访时间，进一步深入探讨利拉鲁肽对骨代谢的影响，以期为糖尿病合并骨质疏松的防治提供新思路、新靶点，也提示临床医师在T2DM患者的诊治过程中应关注降糖药物对骨代谢的影响，早期防治骨质疏松等疾病。