下咽-食管双重癌诊疗进展

李燕巍 张建奇 李艳阳 张宇 潘战宇

(天津医科大学肿瘤医院 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市肿瘤防治重点实验室，天津 300060)

下咽癌是一种以鳞状细胞癌为主，发病于下咽部位的肿瘤，恶性程度高。由于其发生位置隐蔽，且早期无明显症状，所以发现时间晚，治疗难度大。下咽癌可合并发生食管癌，目前国内外指南下咽-食管同时(≤6个月)或异时(>6个月)性原发癌患者在头颈部第二原发癌中比例最高(15%～43%)，其中鳞癌占95%，国内外相关文献报道的发病率分别为27%～35%和7.2%～41.0%〔1～5〕。晚期下咽癌和食道癌合并发生时，治疗难度相当大，下咽-食管双重癌是预后不良的独立因素〔6〕。本文对下咽-食管癌的研究进展做综述。

1 发病因素的相关研究

流行病学研究多是回顾性的，头颈部肿瘤病因包括基因、环境、不良生活方式和肿瘤家族史等，消化道可以分为上下两部分，下咽和食道均属于上消化道，经常受到咖啡因、酒精等刺激，黏膜容易发生恶性转化。大量研究已经报道酒精和烟草是造成上消化道癌变的危险因素，尤其是长期大量饮酒会大大增加食管癌和头颈部鳞癌的患病风险〔7～9〕。有研究以中度饮酒的头颈部鳞癌患者和不饮酒的头颈部鳞癌患者为研究对象，分析二者的食管癌风险发现前者患食管癌风险明显高于后者〔10〕。如果同时有吸烟和饮酒的不良习惯，致癌作用将成倍提高。长期大量接触致癌物会引起基因改变，消化道上皮会发生恶性病变，甚至发生多个部分的癌变，这就是由Lee等〔11〕提出的“区域癌化学说”，该说法现阶段已经被认为是食管癌合并头颈部鳞癌的发病机制之一〔12〕。下咽癌的特征是肿瘤多中心侵犯，病理学特征包括黏膜下浸润易导致手术切缘阳性，提升了局部侵犯食管及发生第二原发癌的可能〔13〕。人乳头瘤病毒(HPV)感染既是下咽癌也是食管癌的致病因素〔14〕。研究提示下咽癌共病同时性食管癌患者年龄(<55岁)、重度吸烟史、重度饮酒史和肿瘤侵犯部位≥3个是共病食管癌的独立危险因素〔15〕。我国由于食管鳞癌本身高发，下咽-食管癌发病率明显高于欧美国家〔16〕。

2 基础研究进展

2.1肿瘤微环境 肿瘤微环境是头颈部肿瘤生长的基础，而下咽癌存在区域癌变理论，下咽共病食管癌更有区别于其他恶性肿瘤的独特微环境，这些高危因素对早期诊治第二原发癌很有意义〔17〕。免疫微环境是近年来的热点，在共病患者中免疫微环境包括CD4+和CD8+T细胞向辅助性T淋巴细胞(Th)1分化及程序性死亡受体(PD)-1、PD-L1、叉头框蛋白(Fox)p3、癌胚抗原相关细胞黏附分子(CEACAM)-1过表达〔18〕。术后病理学分析提示PD-L1阳性与下咽鳞癌患者肿瘤细胞核的分化程度存在联系，而T细胞免疫球蛋白黏蛋白(TIM)-3阳性高的患者术后生存期明显缩短〔19〕。癌旁免疫细胞PD-1、PD-L1与Foxp3等免疫抑制基因的表达，与肿瘤微环境中的CD4、CD68表达均呈正相关，这些特征也和目前食管癌的免疫环境研究相符合，提示免疫治疗是这类共病患者新的有效治疗手段〔20〕。

肿瘤干细胞具有自我更新和多细胞分化的能力，有研究指出有6成的头颈部第二原发癌起源于先证癌相同的克隆，另外4成是独立进展的〔21〕。下咽癌中为区域癌变具有重要的临床意义，区域癌变提出的肿瘤分子边界对肿瘤切除范围有了新的理解，即使组织学切缘阴性未必安全，而表观遗传标记可以作为区域癌变的定量检测靶点〔22〕。

2.2分子机制进展 近两年下咽食管共病相关的研究越来越精准，为阐释这类肿瘤的分子机制提供了有力证据。包括①自噬：目前在下咽癌中研究最广泛的自噬相关基因包括自噬相关蛋白(Beclin)-1、微管相关蛋白1轻链(LC)3、P62/核因子激活信号通路多功能蛋白(SQSTM)1等〔23～25〕。②DNA甲基化：DNA甲基化是肿瘤进展过程中公认的表遗传修饰，DNA甲基转移酶(DNMT)1是复制后维持甲基化的关键酶，其在下咽癌侵袭的恶性行为中发挥重要调控作用，DNMT1被认为是下咽癌侵犯食管的关键酶〔26〕。③微小RNA(miRNA)在下咽癌的侵袭中起重要的调控作用。以miRNA为靶标的靶向治疗受到人们的关注,下咽癌的研究包括miR-126、miR-101、miR-21、miR-221、miR-155等〔27～29〕，在基础研究中都得到了阳性结果。④分子通路：凋亡抑制蛋白(Livin)可抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)-3的活性，导致下咽癌的发生，并特异性表达糖原合成酶激酶(GSK)-3β和巨噬细胞移动抑制因子(MIF)〔30〕。TP53和NOTCH1在下咽鳞癌和食管鳞癌中都发生共表达，提示是下咽-食管癌的分子特征〔31〕。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素蛋白(mTOR)在下咽癌和食管癌中都存在过度激活，该通路上有多个靶向药物在基础实验和前期临床试验中获得了阳性结果〔32〕，或可成为下咽-食管癌共病患者靶向治疗的选择之一。

3 临床诊疗进展

3.1诊断进展及预后 中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈指南对肿瘤分期进行了更新，采用美国癌症联合委员会(AJCC)第八版。对于口腔癌，可以通过电子计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射型计算机断层显像(PET)、超声检查、对比增强超声等影像学手段对肿瘤分期形式(TNM)不同分期进行检查。

诊断近2年的进展主要是内镜窄带成像技术(NBI)和病理诊断分级，NBI在早期下咽-食管癌的诊断中具有明显优势〔33〕。NBI诊断模式下早期咽部、食管的癌前病变检出明显优于白光内镜。后者经常漏诊，有研究统计白光内镜对早期食管癌和高级别上皮内瘤变的漏诊率超过40%〔34〕。鲁氏碘染色对于早期食管癌的检测具有明显优势，其可提高早期食管癌的检出率，染色后能够清晰显示病变区域及轮廓。NBI可观察病灶中新生血管的变化〔35〕。NBI在诊断早期食管癌和癌前病变的特异度、灵敏度、正确指数等方面都明显高于白光，且NBI操作方便，白光与NBI模式间可一键快速切换。早期食管癌的特点是病灶区域局限于黏膜层，没有淋巴结转移。2000年世界卫生组织(WHO)出版的第三版肿瘤组织学将上皮内瘤变替为异型增生等名称。低级别上皮内瘤变包括轻、中度异型增生，为癌前病变；高级别上皮内瘤变包括重度异型增生和原位癌〔36〕病理诊断分级：早期癌、低级别上皮内瘤变、炎性反应和其他非肿瘤性病变。检测早期食管癌的最佳方法是色素内镜，因为碘染色的敏感性和特异性非常高，使用内镜下的碘染色对下咽癌患者的食管进行检测，可以提高早期食管癌检出率，也有利于预测食管第二原发癌，最终提高患者生活质量和生存率。NBI内镜能够清楚显示病变区域和病变的血管形态，对于原位癌和不典型的增生有较高检出率。我国食管癌发病率较高，尤其是我国北方，下咽癌的发病率明显高于其他国家，并且下咽癌伴发食管癌的比例也远高于其他国家。HPV感染是头颈部鳞癌和食管癌的共同致病因素，HPV(+)患者预后更好，提示此类患者存在不同的分子致病机制，影响其生物学行为。传统影像学在下咽-食管癌诊断中并无太多进展，但探讨下咽食管癌精准检查的方法和精细评估对此类患者意义重大，有助于制定个体化治疗计划。

过度饮酒和侵犯23个解剖分区是下咽癌发生同时性食管癌的独立危险因素。因此，下咽癌患者的临床治疗应重视对食管癌发生的预测，尤其是过度饮酒的患者，需要借助化学染色等方法，加强对下咽癌转移或侵犯部位的筛查及食管癌病变的精准检查。

3.2外科治疗 早期口腔癌患者主要的治疗方法是手术治疗和单纯治疗，手术治疗能够显著改善总生存期(OS)，其中选择性颈淋巴结清扫优于治疗性颈淋巴结清扫。食管癌根治术是可切除食管癌的标准治疗方式，早期食管癌可考虑行内镜下食管黏膜切除术〔37〕。

对于局晚期口腔癌患者，主要的治疗手段包括手术+放化疗、放疗+化疗、单纯放疗等。研究显示手术+术后放疗对比放化疗能够显著改善OS；手术对比诱导治疗，显著改善OS、疾病特异性生存期(DSS)；诱导化疗+手术对比手术治疗，患者OS、无病生存期(DFS)、局部未复发生存率(LRFS)、无远端转移生存(DMFS)无显著差异，但达到病理缓解患者术后临床结果更优。对于含有高危因素的局晚期口腔癌患者接受术后放疗得到显著改善。对于口咽癌，吸烟和HPV阳性是其预后因素，HPV阳性患者的生存预后更好，死亡风险更低。早期口咽癌患者可以通过手术或放疗治疗，手术包括经口腔入路机器人手术(TORS)和激光微创手术，且手术较放疗显著提高患者生存率〔38〕。

将近40%的下咽癌在确诊时就失去手术治疗的机会〔39〕，对于不能采取手术治疗的患者，可以考虑放疗和化疗。局晚期口咽癌患者主要接受手术治疗或放化疗，无法手术的患者接受放化疗显著改善其生存和局部控制率，其中不适宜使用顺铂治疗者可选择毒性较低的细胞毒药物或西妥昔单抗。

Triboulet等〔40〕在其研究中指出仅依靠放化疗来治疗下咽癌的效果并不明显，最好还是采取手术治疗。对于下咽癌合并食管癌患者的治疗可以分为2种情况：①食管癌处于早期阶段或范围较小，可以采取黏膜切除术，并对下咽癌病灶部位进行放化疗；②食管癌已经较为严重不满足内镜切除手术的指标时，选择下咽癌和食管癌的治疗顺序非常重要。20世纪90年代，Gu等〔41〕发现咽-喉食管切除术后使用游离回结肠移植，能同时恢复发音和吞咽功能。Tachimori等〔42〕也分享了在下咽喉-食管切除术后使用改良带蒂回肠结肠瓣重建消化道和恢复发音功能的经验。随着外科手术的不断发展，患者在接受治疗时，手术区域将会明显缩小，相关气管的术后恢复和重建也将逐步健全和完善。

3.3放化疗治疗 现阶段，放化疗已成为中晚期下咽癌和食管癌的主要治疗手段，但是对于下咽癌合并食管癌双重癌症的治疗作用还有待进一步研究。目前也有对下咽癌合并食管癌的放化疗治疗效果的研究〔43,44〕，Simple等〔45〕研究中指出34例合并同时性食管癌的头颈部鳞癌患者中，有19例(56%)为下咽癌。该研究中，头颈部癌肿瘤区(GTV)和食管癌GTV的中位放疗剂量分别为70(60.0～70.5)Gy和60(45～70)Gy，患者的2年OS和DFS分别为44%和33%。另一项研究比较了放化疗治疗食管癌合并多原发癌和单纯食管癌的疗效，2年OS分别为52.2%和68.9%，2年无进展生存期(PFS)分别为32.9%和54.0%。后者的研究结果明显优于前者。但是需要注意的是，后者的患者有80%以上(43/53)的是原发癌病灶位于食管，只有不到20%患者(8/53)是食管癌合并下咽癌，另外2例合并胃癌。当下咽癌的放疗剂量超过66 Gy，食管癌的放疗剂量超过60 Gy时，不少患者可能出现3～4级的急性黏膜反应，这将严重影响患者的后期生活率。因此，这些患者的剂量调整需要进一步的探索。

3.4靶向治疗 包括①表皮生长因子受体(EGFR)及抑制剂，西妥昔单抗、尼妥珠单抗及帕尼单抗是晚期头颈部鳞癌的靶向治疗药物，这类靶向药物联合顺铂联合氟尿嘧啶(PF)方案，可提高晚期下咽癌的总体生存率，但也有研究显示对于局部进展期的下咽癌，靶向联合放疗并不优于同步放化疗(CCRT)〔46〕。大多数临床研究中并未纳入下咽-食管双重癌患者，故此类EGFR单抗在下咽-食管癌患者中的数据有限。②小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括吉非替尼、阿法替尼、索拉非尼及拉帕替尼等，皆未在下咽-食管癌患者中获得明显优势，尤其在这类双重癌患者中证据不足，认为疗效要劣于传统CCRT。③血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂，包括贝伐珠单抗、阿帕替尼及安罗替尼等，目前在头颈部肿瘤中已知的阳性结果包括阿帕替尼及安罗替尼，但都是小样本的Ⅱ期研究，并不能作为治疗选择推荐给患者。此外，基础和部分Ⅰ期临床研究有大量靶向药物处于研究阶段，期待Ⅲ期研究结果。

抗EGFR治疗是头颈部鳞癌重要的治疗手段，而西妥昔单抗联合放疗是不适合接受顺铂患者的可选策略。对于需要器官保留或具有远处转移高风险的患者，多西他赛联合PF(TPF)方案诱导化疗继以西妥昔单抗联合放疗仍然是疗效和毒性可兼容的治疗策略。对于复发转移的患者，西妥昔单抗联合化疗仍然是重要选择，尤其是针对PD-L1/联合阳性分数(CPS)检测阴性或未知的患者。未来西妥昔单抗联合靶向或免疫治疗药物，有望能够实现个体化的精准治疗。

3.5免疫治疗 大部分复发性和转移性头颈部鳞癌患者需要接受姑息性系统治疗或最佳支持治疗。PF方案是经典的化疗方案，而紫杉醇联合顺铂的疗效与PF方案相当。在一线治疗方案中推荐西妥昔单抗联合PF为主的化疗方案。对于无法耐受联合化疗的患者，可以考虑单用顺铂联合西妥昔单抗。对于一线铂类药物治疗失败的患者，二线PD-1/PD-L1单抗的临床试验也是一种合理的选择。

目前已有2种PD-1抑制剂(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗)获批用于复发/转移性头颈部鳞癌患者的二线治疗，帕博利珠单抗已经获批用于晚期一线联合诱导治疗〔32〕。Ⅲ期临床试验显示，免疫治疗在头颈部鳞癌术前诱导治疗及术后辅助治疗中一样具有优势地位，免疫治疗药物同样在食管癌的各项临床研究中获得了有助于改善生存预后，带来持久应答的阳性研究结果。同时发现免疫治疗具有较好的安全性特征，因此认为免疫联合治疗或可成为下咽-食管癌患者的一线治疗选择。

在头颈部鳞癌一线治疗中，需要更精准的生物标志物分型，以筛选出真正从免疫治疗中获益的患者人群。目前研究显示CPS≥20分的人群更能从帕博利珠单抗单药治疗中获益，而帕博利珠单抗联合化疗在亚裔人群中无论CPS≥20分或CPS≥1分，目前尚无OS获益的证据〔47,48〕。

CheckMate 141研究证实对于含铂治疗期间或最后一次出现进展的复发/转移性头颈部鳞癌患者，纳武利尤单抗对比研究者选择治疗显著延长OS，显示持续、稳定的生存获益，而纳武利尤单抗体现更好的安全性，在常见不良反应特征上与化疗、靶向治疗有所不同〔47〕。在现实中，头颈部鳞癌患者的特征和临床研究会存在差异，但是基于现实研究可见，纳武利尤单抗具备和临床研究一致的生存获益。关于免疫治疗的疗效评估模式，还需要在更多的临床实践中完善与发展；目前根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)评估免疫治疗进展后，在特定条件下，可谨慎考虑继续免疫治疗；对于超进展发生的研究，仍十分有限，需要及早进行临床和影像学评估。

而对于头颈部鳞癌的全程治疗策略，临床需要以更优化和合理的方式对晚期头颈部鳞癌的一线、二线治疗方案进行综合考虑。

综上，在临床工作中，发现下咽-食管癌患者的肿瘤通常异质性较强，下咽肿瘤有时对治疗不敏感，而食管肿瘤对治疗相对敏感，这样为治疗选择带来困难，目前我们中心依靠多学科诊疗(MDT)模式，由多个科室讨论制定治疗方式，是先诱导化疗+免疫治疗，序贯放疗或同步放化疗联合免疫或靶向治疗，还是由头颈联合胸外科制定修复重建手术治疗策略，由MDT团队共同决策。相信随着MDT模式在下咽-食管癌治疗中优势地位的确立，将有更多的患者可以获得更好的功能保留、生存质量。