吸附装置在体外循环中的应用

陈明祥，李福平

心肺转流（cardiopulmonary bypass，CPB）在心脏手术中的临床实践已有60余年历史，是心脏手术的关键技术，但仍然存在术后严重并发症的发生，甚至死亡的风险。CPB过程中，由于创伤应激、血液与人工材料表面接触导致单核/巨噬细胞活化，几种炎性因子［白介素（interleukin，IL）-6、IL-8、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、补体C3a、C5a和组胺］的释放引起细胞炎症反应的激活，进而导致全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）［1］。CPB诱导的SIRS已被证明会导致血流动力学不稳定、凝血功能障碍、急性器官损伤，甚至死亡［2］。

各项研究表明［3］，促炎因子在CPB治疗开始后逐渐升高，CPB治疗结束后24 h内达到峰浓度，由此推论，CPB治疗时至结束后24 h内是炎性因子影响心脏手术预后的关键时间点，鉴于不良临床结果与促炎因子水平升高有关［4］，在此期间清除炎性因子、控制炎性因子的级联反应对改善心脏手术患者预后有重要意义。

对于CPB导致的SIRS多年来有不同的治疗手段，包括药物治疗和非药物治疗。然而药物治疗的不确切因素及副反应等不可忽视，如大剂量使用类固醇激素可抑制T细胞功能，引起高血糖，也可能增加术后感染的机会；乌司他丁可引起粒细胞减少、过敏等。而非药物治疗手段在不断更新［5-6］。在2016年德国心胸外科年会上提出了“吸附型体外循环”概念，即：将血液灌流器与CPB相结合，治疗中吸附装置的旁路与氧合器及储血器并联，通过吸附装置的吸附作用去除手术过程中产生的炎性因子、游离血红蛋白等毒素，避免炎性因子风暴引发的多种术后并发症，以达到缩短住院时间、提高手术成功率的目的。近年来随着CytoSorb（Cytosorbents Corporation，美国）、HA380（健帆生物科技，中国）、PMX（Toray Industries，日本）等吸附装置的临床应用，关于吸附装置在CPB中的研究不断更新，本文就目前吸附装置在CPB中的临床应用现状及最新进展进行文献总结。

1 吸附装置在CPB中的组装及使用

目前，CPB中的吸附装置的组装主要包括两种方式（见图1），一种是将吸附装置置入氧合器之前［7］：将吸附装置安装到血泵与氧合器之间（氧合器前），使血液通过侧支泵回静脉储血器；另一种是将吸附装置置入氧合器之后［8］：静脉血首先进入静脉储血器，在滚压泵的驱动下流入氧合器，氧合后，大部分含氧血进入动脉循环进行灌注，少部分氧合血通过吸附装置过滤，过滤后血液返回静脉储血器与静脉血混合。此外，还有将两个CytoSorb吸附装置并联置入CPB中的报道［9］。

图1 吸附装置在CPB中的组装方式

多数学者选择在整个CPB过程中使用吸附装置，经过吸附装置流速多数控制在200～400 ml/min之间［10-14，20］。在感染性心内膜炎病例中流速可达500～600 ml/min［7，15］，也有术后将吸附装置持续应用72 h以进一步吸附炎性因子的研究报道［15］。

2 各种血液灌流器吸附装置在CPB中的应用

2.1 AN69膜血液灌流筒（Gambro，瑞典）AN69膜是甲基丙烯磺酸钠-丙烯腈共聚物的合成材料，生物相容性好，其大量的磺酸基团通过离子键特异性吸附中低分子质量蛋白，其含水丰富的水凝胶结构保证了其对低和中分子质量蛋白的大量吸附。AN69膜的升级产品包括AN69ST膜、AN69-oXiris膜，最新一代AN69-oXiris膜采用多层线性聚乙烯亚胺（polyethyleneimine，PEI）阳离子聚合物处理，不仅能预嫁接肝素，更由于强化的PEI结构，能够在滤过清除的同时通过离子键吸附表面为负电荷的内毒素。研究表明，在脓毒血症和SIRS中，AN69膜可以有效清除大量血浆内的炎性因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6等［16］。

21世纪初，有研究将AN69膜血液灌流筒以旁路方式连接在CPB装置回路上，应用于15例风湿性心脏病瓣膜置换手术中，证实其可减轻CPB引起的肺损伤，无AN69膜滤器相关并发症的发生［17］。进一步的研究证实，在CPB过程中应用AN69膜血液灌流筒，通过AN69膜的吸附特性，可降低术后TNF-α、IL-6水平，可改善CPB术后全身炎症指标，如体温、心率、白细胞计数、C反应蛋白，可减轻术后呼吸功能和肾功能损害程度［3］。

2.2 CytoSorb血液灌流筒CytoSorb血液灌流筒生物相容性高，主要材料是二乙烯苯，其内包含许多300～800μm聚维酮包裹的高孔隙度树脂微珠，吸附面积达45 000 m2，二乙烯苯微粒可以吸附中分子量的溶质，能够吸附血液中的炎性因子、微生物毒素、游离血红蛋白、胆红素、活化补体、一些药物和许多炎性介质。在脓毒性休克患者的研究应用中，观察数据显示，CytoSorb可以显著降低IL-6水平，减少血管加压药的应用，改善临床预后，并无明显的副作用［18］。在脓毒性休克合并急性肺损伤的随机对照试验发现，CytoSorb可显著降低炎性因子IL-6、单核细胞趋化蛋白-1、IL-1ra、IL-8水平，未见严重副反应的发生［19］。在CPB心脏手术后SIRS、多器官功能衰竭的研究中发现，CytoSorb可显著降低IL-6和IL-8水平，可改善血流动力学稳定性，降低血管升压药用量，可降低预期死亡率［20］，无器械相关的不良事件。

几项研究表明，CPB术中使用CytoSorb血液灌流筒是安全可行的［10-11］。将CytoSorb血液灌流筒并行连接于CPB中，在择期心脏手术中，可有效降低CPB结束时促炎因子IL-8和TNF-α水平［12］，降低平均硫酸乙酰肝素浓度［21］，可降低血浆游离血红蛋白、补体C3a和C5a水平［9］。在感染性心内膜炎的患者中，CytoSorb装置的CPB可使炎性因子和临床代谢参数的反应减轻，改善术后血流动力学稳定性，减少对血管升压药物的需求，利于器官功能恢复［11］。对于围手术期出现肾功能衰竭并伴有严重血流动力学不稳定和术中感染程度重的心内膜炎患者，术后可继续进行CytoSorb血液吸附治疗［15］。但也需注意到，在一项单中心前瞻性随机对照研究发现，CytoSorb吸附下CPB患者，术后IL-6无显著性差异，24 h后，IL-6、IL-8、TNF-α未见明显差异，虽然术后早期心功能指数明显升高，但这种差异持续时间不足6 h［12］。在感染性心内膜炎患者中，一项来自奥地利的随机对照研究发现，CytoSorb吸附下CPB与常规治疗组相比，术后5天内炎性因子水平（IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α和IL-10）未见差异。在炎症标志物、血浆游离血红蛋白、血管加压药物的使用、30天死亡率方面也没有差异［10，13］。另一项回顾性病例对照研究也指出，CytoSorb治疗对接受瓣膜手术的感染性心内膜炎患者可能没有益处［7］。

2.3 HA380血液灌流筒HA380血液灌流筒的吸附剂为中性大孔吸附树脂，将血液中炎性因子吸附，控制其爆发，从而改善患者血流动力学、减少重要器官损伤及并发症。HA380血液灌流筒内含有包覆聚苯乙烯制成的具有生物相容性的中性大孔吸附树脂，因其具有大量中大孔结构及高比表面积，可通过不同的作用力去除分子量为10～60 kDa的循环分子［22］，如炎性因子及过多的氧化代谢产物。HA380纳米管具有极好的生物相容性［22］。HA系列血液灌流筒已应用于多种严重疾病的体外血液净化治疗，如多器官功能障碍综合征、脓毒症、严重急性胰腺炎和新型冠状病毒肺炎（COVID-19）［23-24］。HA系列血液灌流筒不仅能显著降低IL-6、IL-10、TNF-α等炎性因子水平，纠正炎性因子失衡，还能改善患者血流动力学，减少血管加压药的使用，缩短患者住院时间，改善患者预后［23］。

近期一项随机对照实验表明，在择期瓣膜置换手术CPB中，直接将HA380血液灌流筒并行连接于CPB中，术后IL-6、IL-8、IL-10水平显著降低，肌酐、转氨酶和总胆红素水平显著降低，血管加压药需要量、机械通气时间和ICU住院时间显著减少，提示HA380在CPB中使用能有效降低成人CPB患者SIRS，促进术后恢复［14］。但目前有关HA380血液灌流器应用于CPB的研究报道尚不足。

2.4 PMX血液灌流筒PMX血液灌流筒将多粘菌素B固定于聚苯乙烯衍生纤维上，其主要成分多粘菌素B与纤维通过共价结合选择性地去除循环内毒素和炎性因子，其具有良好的生物相容性。研究表明，PMX血液灌流筒吸附治疗成人、儿童心脏手术后严重脓毒症均是安全、有效的［25］。动物实验表明，将PMX血液灌流筒并行连接于CPB中，可使CPB后2 h IL-8水平显著降低，减轻了CPB引起的炎症反应，对心肺功能有保护作用［26］。

3 吸附装置在CPB中的展望

带吸附装置的CPB通过吸附装置去除CPB手术过程中产生的炎性因子、游离血红蛋白等毒素、内毒素等，避免炎性因子风暴引发相关并发症，以达到缩短住院时间、提高患者预后目的。既往有关CytoSorb装置在CPB中的研究，其对炎性因子的消除作用、临床预后（呼吸机使用时间、ICU住院时间、死亡率等）改善方面存在一定差异。目前正在进行的有关CytoSorb装置在CPB中的研究有：一项针对感染性心内膜炎患者干预性随机对照多中心研究和一项针对复杂心脏手术的随机病例对照研究［27-28］，本团队将密切关注研究结果，并期待有针对CytoSorb装置在CPB中的更大样本的前瞻性随机对照实验研究，以进一步揭示CytoSorb装置在CPB中的临床疗效。目前有关HA380血流灌流筒在CPB中应用研究有限，一项有关HA380装置在CPB A型主动脉夹层病例中应用的单中心、随机、对照、双盲临床试验正在进行［8］，期待更多的研究以揭示HA380装置在CPB中的临床疗效。

体外研究发现，AN69-oXiris膜吸附炎性因子与CytoSorb血液灌流筒无显著差异，AN69-oXiris吸附内毒素能力高于CytoSorb血液灌流筒［29］。若将AN69-oXiris膜滤器应用于CPB手术中，其对炎性因子、内毒素的高效吸附能力，可能有助于降低CPB相关的炎症反应，保护脏器功能，缩短术后呼吸机使用时间和住院时间，提高生存率。

据笔者所知，目前尚无有关吸附装置不同组装方式之间以及不同血流灌流筒之间疗效差异的对比试验研究，期待未来相关的荟萃分析或随机对照试验能证实他们之间的差异，为临床上吸附装置的组装方式和血流灌流筒的选择提供理论依据。此外，还应进行材料学和生产工艺的改进，以进一步提高炎性因子吸附的精准性和高效性，改善预后。