碳酸镧和司维拉姆维持性血液透析高磷血症中的疗效对比

李存枚，白友为，吴丹，李祖海，王德光

(1.六安市人民医院 肾脏内科，安徽 六安 237006；2.安徽医科大学第二附属医院 肾脏内科，安徽 合肥 230601)

随着血液透析治疗的普及，终末期肾病患者生存质量逐渐提高，心脑血管疾病目前已成为尿毒症重要的死亡原因之一，高磷血症、钙磷乘积增高、继发性甲旁亢会和死亡率之间存在相关性。纠正患者的高磷、高钙、继发性甲旁亢已成为现阶段尿毒症治疗的重要目标，且高磷血症会加重继发性甲旁亢。传统的磷结合剂含有钙、铝金属，长期使用会引起金属离子的沉积，引起严重的心血管系统的不良反应，司维拉姆、碳酸镧作为新型降磷药物，能有效降低血磷，不会引起病理性骨病和高钙血症，属于相对安全的新型磷结合剂。本研究拟比较碳酸镧和司维拉姆在继发性甲旁亢伴高磷血症患者中的临床疗效，具体报告如下。

1 对象与方法

1.1 一般资料

选取六安市人民医院2018年6月至2019年12月继发性甲旁亢伴高磷血症的血液透析患者90例，按照数字随机抽取分为三组，使用碳酸镧为观察组A，使用司维拉姆为观察组B，使用碳酸钙D为对照组，每组30例。观察组A中，男性16例，女性14例；平均年龄(51.80±12.86)岁；患病5～14年，平均(8.12±2.64)年；透析时间3～11年，平均6.24±3.55年。观察组B中，男性23例，女性7例；平均年龄(54.37±15.63)岁；患病4～14年，平均(7.48±2.87)年；透析时间3～11年，平均(6.88±3.12)年。对照组中，男性18例，女性12例；平均年龄(57.37±15.19)岁，患病5～15年，平均(9.22±2.87)年，透析时间3～12年，平均(7.34±3.16)年。组间结果比较差异无统计学意义(＞0.05)，组间具与可比性。本研究经本院伦理委员会审核批准。

纳入标准：(1)符合尿毒症血液透析的诊断标准，即每日血尿素氮升高≥14.3 mmol/L (40 mg/dL)，血肌酐上升≥177 μmol/L (2 mg/dL)，血钾上升≥2 mmol/L；或无尿、少尿超过48 h，血肌酐≥6 mg/dL，血尿素氮≥100 mg/dL，血钾≥6.5 mEq/L；(2)尿毒症症状和体征：心包炎、尿毒症脑病、急性肺水肿、胃肠道合并症、出血等；(3)无严重传染性疾病、精神疾病、内分泌疾病，无意识障碍，能够配合且同意参与研究、无血液透析禁忌证者。

排除条件：(1)严重的心肺功能不全的患者；(2)严重甲状腺功能亢进患者，3个月内检测的iPTH＞1 000)；(3)近半年来行甲状腺手术及肾移植手术者；(4)患者的血钙浓度高于2.50 mmol/L或者低于2.10 mmol/L；(5)患有严重的胃肠疾病者，如消化道溃疡；(6)依从性差的患者；(7)对碳酸镧、司维拉姆、碳酸钙有过敏反应者；(8)恶性肿瘤其他影响研究结果等。

1.2 治疗方法

观察组A给予碳酸镧咀嚼片[每片0.5 g,(Shire Pharmaceutical Contracts Limited，进口药品注册证号H20171351)]治疗，餐中嚼服，2次/d，每次1片。观察组B给予碳酸司维拉姆(每片0.8 g)[赛诺菲(杭州)制药有限公司生产，国药准字J20130160]治疗，餐中同服，3次/d，每次2片。对照组给予碳酸钙D3咀嚼片(每片含钙600 mg /维生素D3 125国际单位，辽宁康辰药业公司，国药准字H20074237)治疗，餐中嚼服，2次/d，每次2片，三组患者连续治疗6个月；根据定期复查的电解质调整用药剂量，血磷及血钙根据KDOQI指南用药达标后停药。

三组患者治疗期间均进行低磷饮食,患者磷的摄入小于7 mg/(kg·d)。每三天复查一次大便常规，关注粪便磷酸盐指标，三组患者治疗期间均服用骨化三醇，1次/d，每次1片(骨化三醇胶囊，进口药品注册证号 H20020224 每片0.5 μg)。

1.3 疗效判定标准

治疗结束的血磷水平，参考KDIGO指南的血磷目标值为标准。有效：使用药物后血磷＜1.78 mmol/l；无效：未达到标准。有效率=有效例数/总例数

1.4 观察指标

三组患者均在治疗前、治疗3个月、治疗6个月透析前采血，使用自动生化分析仪测定血磷、血钙，采用放射免疫法测定全血段PTH、铁蛋白、胆固醇、甘油三酯、骨性碱性磷酸酶。

比较两组患者治疗过程中的不良反应。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 三组治疗后的疗效评价

三组患者在治疗后，疗效存在一定差异，即观察组A或观察组B分别与对照组相比，有效率均高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)，且观察组A较观察组B的疗效相比更佳，差异有统计学意义(＜0.05)，见表1。

表1 三组患者治疗后临床疗效的比较[n(%)]

2.2 三组患者治疗前、治疗后的血钙、磷、钙磷乘积、PTH、铁蛋白、胆固醇、甘油三酯、碱性磷酸酶的比较

与各组治疗前的血磷水平和钙磷乘积相比，三组患者于治疗3个月后和6个月后均明显下降，差异有统计学意义(＜0.05)。其中观察组A的血磷和钙磷乘积下降最明显，其次是观察组B和对照组；治疗3个月和6个月后，对照组的血钙水平有所上升，而观察组A和观察组B的血钙水平则有所下降，差异有统计学意义(＜0.05)；三组患者于治疗3个月和6个月后的PTH均有所下降，但三组间治疗后的PTH水平相比，差异无统计学意义(＞0.05)；三组患者的血清铁蛋白水平于治疗3个月和6个月后均升高，差异有统计学意义(＜0.05)；较治疗前相比，观察组B在治疗后3个月和6个月患者胆固醇和血脂水平明显下降，差异有统计学意义(＜0.05)，其余两组患者的血脂水平升高；三组患者ALP于治疗前后均无明显改变，见表2和表3。

表2 三组患者治疗前后PTH、血钙、血磷、钙磷乘积的比较(± s)

表3 三组患者治疗前后铁蛋白、胆固醇、甘油三酯、骨性碱性磷酸酶的比较(± s)

2.3 三组不良反应比较

治疗中，观察组A出现恶心、呕吐1例，胃肠胀气3例，便秘3例，吞咽困难2例；观察组B出现出现恶心、呕吐1例，胃肠胀气2例，便秘1例，吞咽困难1例，对照组出现胃肠胀气2例，便秘1例；三组给予减量或者对症治疗，症状缓解后继续服用。观察组A、观察组B和对照组的消化道不良反应率分别为30.0%(9/30)、5/30(16.7%)和10.0%(3/30)，观察组A的不良反应率高于对照组，差异有统计学意义(χ=3.75，＜0.05)，而观察组A和观察组B间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ=1.491，＞0.05)，观察组B和对照组之间的不良反应比较，差异无统计学意义(χ=0.577，＞0.05)。

2.4 三组药物的费用比较

碳酸钙D3片、碳酸镧、司维拉姆的用费分析，见表4。

表4 三组药物的费用比较

3 讨 论

随着终末期尿毒症患者生活质量的提高，钙磷代谢紊乱已成为血液透析患者最严重的并发症之一，大多数的血液透析患者合并高磷血症，血磷、血钙、钙磷乘积、PTH的升高会增加尿毒症的住院率和死亡率，还可引起CKD-MBD和心血管疾病。有研究证实，血磷、钙磷乘积的升高与血钙钙化、心血管疾病死亡率、左室肥厚呈正相关，血液透析患者的血磷每增加1 mg/dl，病死风险则随之增加18%，当MHD血磷控制在正常区间时，死亡率则可降低38%。目前，临床上常用的降磷方法包括控制饮食、充分透析、使用磷结合剂。严格的饮食限磷，容易造成营养不良，引起贫血、低蛋白血症，难以长期维持；充分透析可增加患者的医疗负担，且该技术受到医疗设备的限制。因此，该两种方法均非控制血磷的最佳方法。临床上常加用磷结合剂解决这一问题。传统的磷结合剂含有钙、铝金属离子，长期使用会伴有严重的副作用；长期使用含铝的磷结合剂可引起铝沉积，造成低转运性骨病、贫血和肌无力等；含钙的磷结合剂可引起钙离子在骨骼、软组织及血管的沉积，造成骨组织和心血管系统的钙化。

司维拉姆、碳酸镧属于新型的非钙非铝型磷结合剂，有研究显示，司维拉姆在MHD合并高磷血症中有降低血磷和PTH的作用，且不引起血钙升高；碳酸镧在维持性血液透析高磷血症中也可高效地降低血磷、血钙及钙磷乘积，纠正钙磷代谢紊乱，改善肾性骨营养不良。本研究表明，患者使用碳酸镧后，血磷改善情况最佳，司维拉姆组次之，碳酸钙组则不佳。一项研究也表明，碳酸镧的降磷效果可达到司维拉姆的3～3.5倍，与磷的结合力是司维拉姆的4倍，在整个消化道中均可与磷酸根结合；碳酸镧的降磷效果与剂量相关，即使剂量增加，患者的依从性和耐受性均良好，而当患者应用司维拉姆时，则常因计量增加而难以耐受。

研究发现3种药物均可改善患者的血磷水平和钙磷乘积，其中碳酸镧的效果最佳，其次是司维拉姆碳酸钙组。尽管三组在治疗过程中均未发生高钙血症，且对PTH的改善作用类似，但碳酸钙组患者的血钙进行性升高，继续服用则存在发生高钙血症的风险，而碳酸镧组和司维拉姆组患者则无发生高钙血症的风险。因此，碳酸镧和司维拉姆的降磷效果均优于碳酸钙，这与王世家，陈永法等的研究一致。

血清铁蛋白是体内铁储存形式的敏感指标，该指标增高反映铁及铁负荷过多。有研究发现，当体内存在炎症时，细胞因子可影响铁代谢，导致血清铁蛋白增高。在慢性肾病的进展过程中产生的大量炎症介质，可引起持续性的慢性炎症反应，本研究结果显示，三组患者于治疗后，血清铁蛋白均升高，然而，血清铁蛋白升高的原因是药物影响，抑或疾病本身的影响需要进一步研究来明确。

尽管三组患者的ALP水平在治疗前后无显著变化，但司维拉姆在改善胆固醇和血脂方面具有显著优势，而另外两组则出现血脂升高的表现，提示司维拉姆对于高磷血症合并有高脂血症的患者，其治疗效果优于碳酸镧。

通过对药物单价进行排序，由高到低依次是碳酸镧、司维拉姆和碳酸钙。肾病终末期的患者需接受透析治疗，经济负担沉重，尽管碳酸钙D片及碳酸镧、司维拉姆均能有效降低血磷，而从卫生经济学角度分析，碳酸钙作用弱但价格更低，适用于血磷水平较低或饮食控制较佳的患者；对于对严重高磷血症患者而言，碳酸镧和司维拉姆则较佳；对于严重的高磷血症患者，特别是需服用大剂量药物时，碳酸镧则更经济。

碳酸镧在消化道的酸性环境中，镧与食物中的磷具有高度结合力，形成不易吸收的镧盐，经肠道排泄，吸收的少量镧经胆道排出。有研究报告碳酸镧同时还可以降低FGF23，减轻冠状动脉的硬化程度。司维拉姆是一种非吸收磷酸结合交联聚合体，主要成分是多聚丙烯酰胺，通过离子键和氢键与消化道的磷酸根结合，形成不易吸收的聚合物，随粪便排出体外，从而降低饮食中的血磷、PTH，同时也不影响胃肠道对钙和营养物质的吸收；司维拉姆降磷外，还可以降低MHD患者的CRP、肿瘤坏死因子α、白介素IL-6、LDL-C、尿酸，改善患者的微炎症状态，降低脂质代谢紊乱，此外，司维拉姆通过降低FGF23,可以延缓冠状动脉和胸主动脉的钙化程度，改善病人的长期预后。研究发现，碳酸镧胃肠道的不良反应在三者中更大，司维拉姆与碳酸钙的不良反应相似，这与程小敏、白友为研究相近。

综上所述，碳酸镧、司维拉姆均可有效改善MHD继发性甲旁亢合并高磷血症患者的血磷水平和钙磷乘积水平，纠正CKD-MBD，改善肾性骨病，其中，碳酸镧效果最好，但胃肠道不良反应更大，价格略高，而司维拉姆效果其次，不良反应与碳酸钙相近；在医保报销范围内，病人依从性较好，对于司维拉姆治疗效果不佳的高磷患者，可以改为碳酸镧。然而，本研究样本量本较少，尤其是碳酸镧组患者不多，需多中心血液透析患者的循证医学验证。