沙库巴曲缬沙坦联合左西孟旦治疗射血分数降低型心力衰竭患者的疗效观察

刘毓，马冬璞，吕菲菲

(郑州大学附属郑州中心医院 心血管重症监护室，河南 郑州 450001)

心力衰竭是心肌病、心肌炎、心肌梗死等各类心血管疾病发展末期的最终形式。患者心肌受损，心室结构状态发生改变，导致心肌功能障碍，心脏血液输出量减少，进而影响全身机体细胞代谢循环，可在短时间内出现呼吸困难、乏力等症状，严重时会引发多器官衰竭，是导致心血管疾病患者猝死的主要原因。临床根据左室射血分数(LVEF)将其分为降低型及保留型，射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)呈进行性左心室扩张，促使心室发生不良重构，降低心肌顺应性，加重病情，临床主要通过药物治疗，如正性肌力药物、血管扩张剂等改善患者心力衰竭症状。左西孟旦作为新型抗心衰类正性肌力药物，通过刺激肌钙蛋白、钙离子的敏感性，改善心肌收缩、舒张功能，但长期使用易增加心肌耗氧量，影响远期预后。沙库巴曲缬沙坦即属于血管紧张素受体拮抗剂，又属于脑啡肽酶抑制剂，是治疗心力衰竭的新型药物。但临床并无具体文献显示沙库巴曲缬沙坦、左西孟旦联合治疗HFrEF患者的具体疗效，故本研究选取101例患者进行研究，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2021年7月就诊于本院的101例HFrEF患者，根据随机数字表法分为观察组、对照组。观察组(n=50)男32例，女18例；年龄45～73岁，平均(61.26±4.32)岁；病程6个月～10年，平均(3.54±1.14)年；心功能分级Ⅲ级29例，Ⅳ级21例；原发病类型：冠心病14例，心肌病(合并扩张性及缺血性)17例，高血压心脏病10例，老年瓣膜性心脏病9例。对照组(n=51)男27例，女24例；年龄42～71岁，平均(60.91±4.48)岁；病程7个月～9年，平均(3.34±1.17)年；心功能分级Ⅲ级26例，Ⅳ级25例；原发病类型：冠心病13例，心肌病15例，高血压心脏病15例，老年瓣膜性心脏病8例。本研究符合《世界医学会赫尔辛基宣言》相关要求，且两组基线资料(性别、年龄、病程、心功能分级、原发病类型)均衡可比(＞0.05)。

1.2 选取标准

纳入标准：符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》相关诊断标准，心功能检查确诊；心功能Ⅱ级以上；LVEF＜40%；所有患者及家属均知情本研究，患者签署书面同意书。

排除标准：合并先天性、肥厚型、肺源性、风湿性心脏病及重度瓣膜病变、心肌炎等其他心脏疾患；肝、肾、肺等器官严重障碍者；伴血容量不足或心源性休克者；明显低血压或需长期服用糖皮质激素者；智力或精神异常者。

1.3 方法

患者入院后均给予常规抗心衰干预，包括镇静输氧、纠正电解质平衡、利尿剂利尿、血管扩张剂扩张血管、强心剂、β受体阻滞剂、抗血栓、调脂等手段支持。

对照组给予左西孟旦注射液(齐鲁制药有限公司，批准文号H20100043，规格5 mL∶12.5 mg)治疗，剂量用法如下：12 μg/kg为初始剂量，10 min内静脉推注，后以(0.1 μg/kg)/min进行滴注1 h，患者未出现任何不适后，调整速度为(0.2 μg/kg)/min，维持23 h。1次/周。

观察组在对照组基础上，给予沙库巴曲缬沙坦钠片(Novartis Pharma Schweiz AG，批准文号J20190002，规格100 mg/片，含49 mg沙库巴曲及51 mg缬沙坦)治疗，用法剂量如下：口服，第1周，50 mg/次，2次/d，患者无严重不良反应，建立耐受后，于第2周增加药量至100 mg/次，2次/d。

两组均治疗4周。

1.4 疗效评估标准

治疗后患者心力衰竭临床症状显著改善，左室射血分数显著提高，心功能分级改善≥2级为显效；治疗后症状有所改善，左室射血分数有所提高，心功能分级改善＞1级为有效；治疗后未达到上述标准，或病情恶化为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.5 观察指标

(1)对比两组治疗有效率。(2)对比两组治疗前后左心室功能指标变化。采用心脏超声检查，统计每搏心输出量(SV)、LVEF、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)、左心室后壁厚度(LVWP)。(3)对比两组治疗前后心肌损伤状况。抽取患者空腹外周静脉血3 mL，3 000 r/min速度离心10 min分离血清，以酶联免疫吸附法测定血清N末端脑钠肽前体(NTproBNP)、类胰岛素生长因子-1(IGF-1)、肌钙蛋白I(cTnI)、肌钙蛋白T(cTnT)。(4)对比两组治疗前后6 min步行试验(6MWT)距离。指导患者在50 m长的平坦走廊行走，中途可酌情休息，休息时间计算在内，统计6 min患者步行总距离，若患者出现胸痛、面色苍白等不良事件，停止试验，记录此时距离。(5)对比两组治疗前后生活质量。采用明尼苏达心力衰竭生活质量问卷(MLHFQ)进行评定，量表满分105分，评分与生活质量呈负相关。(6)对比两组不良反应(头晕头痛、恶心呕吐、失眠、低血压)发生率。

1.6 统计学方法

2 结 果

2.1 两组治疗有效率对比

观察组治疗有效率(94.00%)高于对照组(78.43%)，差异有统计学意义(＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗有效率对比[n(%)]

2.2 两组左心室功能指标对比

两组治疗前左心室功能指标对比差异无统计学意义(＞0.05)。两组治疗后LVEF、SV高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)；两组治疗后LVEDD、LVESD、LVWP低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表2。

表2 两组左心室功能指标对比(± s)

2.3 两组心肌指标比较

两组治疗前心肌指标对比差异无统计学意义(＞0.05)。两组治疗后NT-proBNP、cTnI、cTnT水平均较治疗前有所降低，且观察组低于治疗组，IGF-1水平上升，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表3。

表3 两组心肌指标比较(± s)

2.4 两组6MWT、MLHFQ水平比较

两组治疗前6MWT、MLHFQ水平比较差异无统计学意义(＞0.05)。两组治疗后MLHFQ降低，且观察组低于治疗组，6MWT升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表4。

表4 两组6MWT、MLHFQ水平比较(± s)

2.5 两组不良反应发生率比较

观察组不良反应发生率为12.00%，对照组为7.84%，两组对比差异无统计学意义(＞0.05)。治疗期间所有患者均未发生严重不良反应，且上述不良反应用药停止后自行缓解。见表5。

表5 两组不良反应发生率比较n(%)

3 讨 论

临床数据显示，心力衰竭在中老年人群中发病率达5%～10%，确诊后病死率近50%且近年来呈上升趋势，其中HFrEF占据心力衰竭患者总数的60%以上，与冠状动脉硬化、高血压、糖尿病等多种因素有关。如何更安全有效的抑制心力衰竭病情发展，提高LVEF，降低病死率成为临床研究的重难点。

左西孟旦作为新一代钙离子增敏剂，其作用机制不同与传统药物，可通过加强肌钙收缩蛋白与钙离子结合，促进正向肌力生成，抑制细胞内磷酸二酯酶活性，提升环磷酸腺苷含量，增强心肌收缩舒张能力，发挥抗心衰作用，同时可通过调节血管平滑肌K通道扩张促进血管舒张，减轻动脉血管血液循环阻力，进而增强血流，调节冠脉微循环，缓解心肌缺氧缺血状态。沙库巴曲缬沙坦是由缬沙坦及脑啡肽酶抑制剂构成的复合药物，前者可以通过拮抗血管紧张素Ⅱ受体，阻断其与AT1受体结合，从而阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统介导的生理反应系统性发展，抑制病情进展；后者可通过抑制脑啡肽酶产生，发挥利尿排钠、扩张血管的作用，减轻心血管负荷，提高血液输送效率，且不会额外增加心动周期耗氧量。另有研究表明沙库巴曲缬沙坦具有保护肾脏功能的作用，可通过调节机体代谢，维持内循环稳定，从而提高机体耐受力，缓解病症。本研究结果显示，观察组治疗效率更高，左心室功能改善优于对照组。提示沙库巴曲缬沙坦、左西孟旦联合治疗HFrEF，能有效提高LVEF，抑制左心房扩大，提高患者心功能。原因在于，联合用药即能通过延长肌球蛋白与肌动蛋白重叠，改善HFrEF心肌收缩与舒张功能，又能通过扩张冠状动脉，提高血流灌注量，改善心肌供血供氧循环，提高疗效。本研究结果显示，治疗后观察组6MWT高于对照组，说明沙库巴曲缬沙坦联合用药可提高患者运动耐心，对疾病恢复起到正向影响。

研究证明，患者心衰时，神经内分泌系统过度激活，交感神经极度活跃，刺激NT-proBNP、cTnI、cTnT等因子分泌，临床显示这些因子含量异常升高，在心衰发展过程中发挥重要作用。NT-proBNP在心肌缺血、缺氧状态下分泌增多，且受机体损伤等多种因素影响，可反映机体心力衰竭严重程度；IGF-1可调节细胞代谢，促进细胞增殖，在机体过度创伤应激反应中会迅速分解，导致血液中炎性因子比例上升，增加器官衰竭风险；cTnI、cTnT具有调节心肌收缩的作用，是检测心肌损伤程度的常见标志物，其中cTnI敏感性更高，可检测出心肌细胞的微小损伤。本研究发现，与单纯左西孟旦治疗对比，沙库巴曲缬沙坦、左西孟旦联合治疗后NTproBNP、cTnI、cTnT等水平较低，IGF-1水平较高，心肌改善状况更优。分析原因可能在于，缬沙坦能够阻止患者心肌肥厚发展及逆转，预防纤维化病变，抑制心室重塑，增强患者心功能，减少心肌损害。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合左西孟旦联合治疗HFrEF患者，能有提高患者LVEF，抑制左心室增厚，提高心功能，改善生活质量，安全性更高，疗效显著。