膝关节术后多重耐药铜绿假单胞菌感染患者抗感染治疗过程中的药学服务

付曼曼，党大胜，赵庆春

0 引言

关节镜技术目前已广泛应用于膝关节前交叉韧带(Anterior cruciate ligament，ACL)重建手术，虽然术后感染的发生率较低(0.27%～0.84%)，然而，一旦术后出现骨关节感染，将会是代价高昂的灾难性并发症。目前，Ⅱ期翻修手术在骨关节术后感染的治疗中具有重大意义[1]，而抗菌药物骨水泥作为抗感染的辅助措施也已得到广泛认可[2]。有报道，在美国最常见的假体周围感染致病菌为金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；欧洲占据假体周围感染致病菌前2位的是凝固酶阴性的葡萄球菌和金黄色葡萄球菌[3]；而国内一项单中心前瞻性研究报道显示，常见的假体周围感染致病菌以革兰阳性菌最为常见，这其中又以表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌多见[4]，近年来，随着抗菌药物的广泛使用，革兰阴性菌导致骨关节感染的报道日益增多[5]，多重耐药菌的感染也呈现增加趋势，给治疗药物的选择带来困难，尤其是骨水泥中添加的抗菌药物品种选择及剂量的确定。现对临床药师参与的1例膝关节术后耐药菌感染患者抗感染治疗过程中的药学服务进行总结、分析，结合相关研究和进展，从静脉使用抗菌药物及骨水泥中添加抗菌药物品种选择、剂量调整等方面为临床医生及药师提供更多的参考意见。

1 病例资料

1.1 病例 患者，男，30岁，身高175 cm，体重65 kg，BMI 21.22 kg/m2。患者于2020年3月不慎摔伤致左膝关节疼痛，4月12日(入外院第1日)诊断为“左膝前交叉韧带损伤”，4月18日(入外院第6日)行“内侧半月板缝合、自体肌腱移植、前交叉韧带重建术”。4月21日(入外院第9日)患者出现持续发热伴左膝关节局部红肿热痛，关节穿刺液浑浊、黄褐色，于4月28日(入外院第16日)行清理及灌注引流术。5月2日(入外院第20日)术中留取关节液培养出阴沟肠杆菌，予头孢哌酮他唑巴坦抗感染治疗；由于治疗效果不佳，5月10日(入外院第28日)更换为美罗培南，用药4 d后患者出现全身严重皮疹，于5月15日(入外院第33日)更换为替加环素。治疗期间引流液仍反复培养出阴沟肠杆菌；5月18日(入外院第36日)再次发热，体温达38.5 ℃。5月20日(入外院第38日)再次行感染灶清理，并取出内固定物、重建韧带。5月21日(入外院第39日)及其后关节液多次培养出铜绿假单胞菌，5月27日(入外院第45日)患者再次出现发热，病情难以控制，为进一步治疗于5月28日(入外院第46日)转入我院。

入院查体：T 36.6 ℃，P 88次/min，R 16次/min，BP 139/79 mmHg。左侧股四头肌较对侧明显萎缩，左膝关节引流管装置固定在位；左膝关节肿胀、局部皮温高，髌骨黏连固定不易推动，左膝关节僵直，屈伸活动度：20°- 10°- 0°，左下肢肌力正常，左足背动脉搏动可。

辅助检查：5月28日(入我院第1日)血常规 WBC 9.5×109/L，N% 62.8%，RBC 3.53×109/L，PLT 443×109/L，Hgb 101 g/L；CRP 48.9 mg/L；PCT 0.04 ng/ml；ESR 31 mm/h。膝关节CT示：左膝ACL重建术后改变；左膝关节内积气。

入院诊断：左膝关节术后感染；股骨、胫骨骨髓炎；贫血；低蛋白血症。

1.2 治疗过程 患者入院后延续外院治疗方案，予以替加环素 50 mg q12h抗感染治疗，临床药师建议暂停替加环素，完善细菌培养，明确责任菌后再针对性治疗，医生接受。5月31日(入我院第4日)我院关节引流液标本再次培养出铜绿假单胞菌(对亚胺培南、美罗培南、环丙沙星、左氧氟沙星、多黏菌素、头孢哌酮钠舒巴坦钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠敏感)，临床药师建议使用环丙沙星 400 mg q12h联合哌拉西林钠他唑巴坦钠 4.5 g q6h抗感染治疗，医生接受并执行，用药后患者症状未见明显改善，考虑患者保守治疗效果不佳，拟行二期翻新手术。医生咨询临床药师：二期翻新手术过程中骨水泥占位器可加入何种抗菌药物？临床药师查阅文献后建议：骨水泥每40 g加入多黏菌素B 0.18～0.36 g、万古霉素3～4 g，医生接受建议。6月4日(入我院第8日)行左膝关节镜检查、关节感染清创、关节松解、抗生素骨水泥占位器植入术，VSD持续负压吸引。术后患者未再发热，切口愈合良好，局部无红肿及炎性渗出。延续环丙沙星联合哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗4周，患者要求转回当地医院继续治疗。

2 讨论

2.1 患者抗感染治疗效果不佳及抗菌药物骨水泥对其治疗的必要性分析 虽然抗菌药物在骨关节术后感染治疗中起着重要的作用，但单纯的静脉抗菌药物治疗效果较差。一方面，因骨关节部位血液供应的缺乏，给药物对骨组织的渗透带来困难，导致常规剂量的抗菌药物难以在感染部位达到有效治疗浓度。另一方面，单纯抗菌药物治疗目前无统一标准，包括用药方案及用药时间[6]。临床经验一般是根据细菌培养药敏试验结果选择敏感抗菌药物，通常认可的治疗方案是：4～6周的静脉用药，随后改用口服抗菌药物，共8周[7]，如此长疗程大剂量全身使用抗菌药物必然会提高不良反应发生率，患者往往难以耐受。骨关节周围感染与生物膜的形成密切相关，在生物膜形成后，单纯抗菌药物治疗很难奏效[8]。以上为该患者静脉用药效果不佳的主要原因，其次，替加环素虽然抗菌谱广，且对该患者前期感染的致病菌敏感，但骨关节浓度有限，研究显示，替加环素在骨组织浓度仅能达到血中浓度的30%左右[9]，不宜用于骨关节感染的治疗。此外，替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药，而该患者最后检测出该致病菌，可能是长时间使用替加环素的结果。

该患者5月2日至6月4日于外院及我院静脉使用抗菌药物治疗效果不佳，于是行二期翻新手术，同时给予抗菌药物骨水泥占位器植入。其主要目的：一是在膝关节感染部位缓慢释放抗菌药物，控制感染；二是减少膝关节周围软组织挛缩，维持软组织张力，保持其生理功能[10]。抗菌药物骨水泥占位器在治疗骨关节感染中起着至关重要的作用，使得总体感染的控制率达到95%以上[2]。

2.2 骨水泥添加抗菌药物需满足条件的药学分析 骨水泥中使用的抗菌药物需满足以下条件：①市售商品为粉针剂型，以便与骨水泥混合；②抗菌谱广，较低剂量时即具有抗菌活性；③较好的溶出性能，为水溶性药物，可从骨水泥骨架中释放，并在较长时间内保持有效浓度；④不影响骨水泥的机械性能；⑤热稳定性；⑥发生过敏的风险较低；⑦较低的血浆蛋白结合率[11]。目前，符合以上要求且在市售骨水泥中含有的抗菌药物仅有庆大霉素、妥布霉素和万古霉素。

Gálvez-López等[12]研究了11种抗菌药物丙烯酸骨水泥体外洗脱动力学及抗菌活性，提示莫西沙星、达托霉素、厄他培南、美罗培南、头孢噻肟等不被临床常规加入到骨水泥的抗菌药物能够被洗脱并保持良好的抗菌活性，抗菌药物在骨水泥中负载量为10%(4 g/40 g)时，既可以保证疗效也可以保持骨水泥占位器的机械强度。此外，Gasparini[13]等同样研究了多种抗菌药物丙烯酸骨水泥体外洗脱动力学及抗菌活性，提示庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、链霉素、冻干万古霉素、结晶万古霉素、替考拉宁、克林霉素[14]等在骨水泥中药物浓度达到10%(4 g/40 g)时安全有效；多黏菌素在骨水泥中浓度达2.4%(0.96 g/40 g)安全有效。其中，妥布霉素是氨基糖苷类药物中洗脱度最好的，结晶万古霉素是糖肽类药物中洗脱度最好的。

除临床上使用已经成熟的庆大霉素、妥布霉素和万古霉素外，其余文献资料中测试的大多数抗菌药物虽然缺乏体内药效和毒理学数据，但研究结果仍可为一些特殊细菌感染的患者提供宝贵的依据。

2.3 多重耐药菌关节假体感染患者骨水泥占位器添加抗菌药物的品种、剂量选择 本例患者穿刺液培养出的铜绿假单胞菌仅对亚胺培南、美罗培南、环丙沙星、左氧氟沙星、替加环素、多黏菌素、头孢哌酮钠舒巴坦钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠敏感。有报道，对于多重耐药铜绿假单胞菌感染或重症患者，需要以敏感的β-内酰胺类抗菌药物为基础的联合治疗，且通常需要避免患者近期使用过抗菌药物，联合方案可选择氨基糖苷类或喹诺酮类[15]。其中，碳青霉烯类抗菌药物本身稳定性较差，尽管有报道美罗培南可以到达洗脱浓度及抗菌活性要求[13]，但也仅限于体外实验，无典型个案报道，且患者既往使用美罗培南后出现严重皮疹，抗菌药物骨水泥药物不断缓慢释放，安全性难以预测，不建议再次使用。替加环素虽然体外实验中可以达到理想的洗脱浓度，但是会导致骨水泥的机械性能降低[16]，且对本例患者致病菌并不敏感，多黏菌素因其在骨水泥中具有良好的溶出性能，且不影响骨水泥的机械性能[17]，早在1976年研究者就开始分析其在骨水泥中的使用情况，由于担心其不良反应，曾中断使用过一段时间，但随着耐药菌的不断出现，多黏菌素又重新受到大家的关注。已有个案报道支持负载多黏菌素的骨水泥用于多重耐药菌的治疗[18-19]，其中包含多重耐药的铜绿假单胞菌，治疗效果良好。

Gasparini等[13]的研究显示，骨水泥中药物浓度为2.4%(12 MIU/40 g骨水泥)时，其释放可维持1周，达到理想的治疗效果。Ferry等[20]的研究显示，骨水泥中药物浓度为1.2%(6 MIU/40 g骨水泥)可以达到理想的治疗效果。考虑到预防“二期翻新手术”过程中球菌感染的可能性，临床药师建议在骨水泥(每40 g)中添加6～12 MIU多黏菌素(0.18～0.36 g多黏菌素B)及3～4 g万古霉素。医生采纳药师建议，结合患者的经济条件，最终给予0.3 mg多黏菌素B及7 g万古霉素加入到80 g骨水泥中制成占位器，静脉继续使用环丙沙星联合哌拉西林钠他唑巴坦钠，术后感染控制良好。

3 体会

骨关节感染是手术失败的常见原因，抗菌药物骨水泥的使用大大提高了该并发症的治愈率。然而，由于抗菌药物的广泛使用，耐药菌的不断出现，以往的常规药物已经无法满足临床治疗需要，这就需要临床药师分析最新研究成果，结合基础理论知识，根据患者病情及药敏结果，协助医生选择合适的药物及给药剂量，制定最优给药方案，在治疗团队中发挥重要作用。