质子泵抑制剂联用瑞巴派特预防双联抗血小板治疗致胃黏膜损伤的合理性

王 宁，邱璐璐，吴 思，谢 宇，徐 冰*

0 引言

双联抗血小板治疗(Dual antiplatelet therapy,DAPT)是在小剂量阿司匹林基础上联合一种P2Y12受体抑制剂，强化抗血小板作用，在急性冠脉综合征和植入药物洗脱支架的患者中广泛应用[1]，且能显著降低预后不良心血管事件的发生率[2]，一般推荐DAPT至少维持12个月，以预防血栓疾病的发生。然而，DAPT的长期使用会引起胃酸分泌过多，降低胃肠道黏膜对胃酸的抵抗，诱发胃黏膜损伤及出血。因此，预防性使用护胃抑酸相关药物至关重要。常用预防药物有质子泵抑制剂(Proton pump inhibitors,PPIs)，如奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑，H2受体阻滞剂(H2receptor antagonist,H2RAs)及胃黏膜保护剂等。目前，PPIs联用胃黏膜保护剂瑞巴派特预防DAPT引起的胃肠道出血的合理性存在争议，尚无指南或专家共识推荐。本文基于此分析两药合用预防出血并发症的合理性。

1 DAPT致消化道损伤相关机制

DAPT通过多种机制减弱胃黏膜的保护屏障，诱发消化道损伤，并且多种高危因素加大DAPT引起消化道出血的风险。DAPT通常由低剂量阿司匹林联合一种P2Y12受体抑制剂(如氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛)组成[3]。但氯吡格雷起效缓慢且易受代谢酶CYP2C19基因多态性的影响，而新型的P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛抗血小板作用更优，且诱导胃肠道出血的风险与氯吡格雷相比无明显差异[4]，所以目前临床上常用阿司匹林和替格瑞洛双联抗血小板治疗冠心病。采用DAPT应格外注意胃肠道出血并发症，及时使用强效的预防药物，必要时可以联合用药。其诱发消化道损伤的机制是阿司匹林可通过全身作用与局部作用引起胃肠道黏膜损伤，P2Y12受体抑制剂即ADP受体拮抗剂，虽不直接损伤胃肠道黏膜，但可以影响胃肠道黏膜损伤的愈合，两者导致胃肠道出血的机制分别见图1、图2[2,5]。

图1 阿司匹林致消化道损伤机制

图2 ADP受体拮抗剂致消化道损伤机制

2 DAPT引起消化道出血的高危因素

DAPT引起消化道出血的高危因素有多种。研究表明，PCI术后双联抗血小板治疗冠心病患者伴上消化道出血(Upper gastrointestinal hemorrhage,UGIB)的高危因素有高龄(大于65岁)、吸烟、幽门螺杆菌(H.pylori,Hp)感染、消化道疾病史和肾功能不全等[6]。且患者年龄越高，使用抗血小板药后消化道出血风险就越大，并且Hp感染会加重消化道损伤进程。在长期双联抗血小板治疗前，应及时筛查Hp感染情况。针对伴有其他疾病史的患者，应详细评估患者的心血管获益与出血风险，决定是否采用DAPT治疗。胃肠出血风险高时，预防性使用PPIs或H2RAs，或联用胃黏膜保护剂瑞巴派特。

3 临床常用的护胃抑酸药物

3.1 PPIs PPIs主要用于消化性溃疡、上消化道出血和非甾体抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)相关的应激性溃疡等疾病的预防和治疗[7]。此外，PPIs可用于预防消化道出血，预防DAPT、长期使用低剂量阿司匹林、NSAIDs等引起的急性胃黏膜损伤。

PPIs是预防DAPT导致胃肠出血的首选药物。DAPT治疗期间，消化道出血风险极高，是胃黏膜损伤的多发阶段，服药3个月时极易发生消化道尤其是上消化道出血。因此，对于胃黏膜损伤的高危患者，应该在前3～6个月联合使用PPIs，而后6个月可间断使用PPIs或者改为H2RAs[1，8]。临床研究表明，PPIs较其他一些胃肠保护剂的预防效应更优。Yi等[9]比较了PPIs与H2RAs对于DAPT引起UGIB的预防作用，结果显示，相比于H2RAs，PPIs能够有效减少UGIB的发生(RR=0.16,95%CI：0.03～0.70)，而对于P2Y12反应单元、主要不良心血管事件、氯吡格雷的弱反应性及再入院治疗，两者间差异无统计学意义，PPIs在预防与DAPT相关的UGIB方面优于H2RAs，且对血小板功能没有影响。此外，常见的胃黏膜保护剂对胃溃疡疾病及并发症防治的Meta分析显示[10]，米索前列醇与雷尼替丁联合预防和雷尼替丁单药预防的内镜溃疡发生率分别为25%、50%。总而言之，PPIs对于使用NSAIDs和不使用NSAIDs时内镜溃疡、症状性溃疡及出血都有很好的预防作用，且效果优于H2RAs。对于长期接受DAPT的患者，至少需要联用PPIs3～6个月，PPIs长期使用应注意不良反应的发生。

长期或大剂量使用PPIs会引起老年人骨折；PPIs应用超过3个月时，会引起低镁血症[11]。此外，还可能发生高胃泌素血症、骨质疏松、难辨梭状芽孢杆菌感染、维生素B12和铁吸收不良、肺炎、肿瘤等不良反应。若发生严重不良反应或患者不耐受，可换用H2RAs。PPIs主要经过肝脏P450酶代谢，是肝药酶的抑制剂，常用PPIs的代谢特点如表1所示[11]。当PPIs与氯吡格雷合用时会影响抗血小板效应，氯吡格雷为前药，主要经过肝药酶CYP2C19转化为活性代谢产物发挥作用，在选择PPIs时，注意避免使用主要经CYP2C19代谢的PPIs，应选择兰索拉唑、艾普拉唑等抑酸持续时间长且不主要经CYP2C19代谢的PPIs。

表1 常用PPIs代谢特点

PPIs预防DAPT引起的胃肠道出血时，不仅会影响氯吡格雷的代谢，而且长期使用有各种不良反应，是心血管事件的一项独立危险因素，但PPIs预防DAPT引起的胃肠道出血的效果在胃肠保护剂中是最好的，选择抑酸持续时间久的PPIs，如：兰索拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑，可以更好地保护胃肠黏膜，降低出血发生率。较PPIs抑酸作用更强的沃诺拉赞是一种钾离子竞争性酸抑制剂，通过竞争性阻断H+-K+-ATP酶中钾离子活性来抑制酸的分泌[12]。与传统PPIs相比，其具有强效且持久的抑酸作用优势，且与CYP2C19的多态性无关，已被日本批准用于治疗胃肠疾病及预防小剂量阿司匹林或NSAIDs诱导的胃黏膜损伤，以及Hp的根除治疗药物[13]。一项双盲、随机、III期非劣效试验的临床数据表明，沃诺拉赞与兰索拉唑在预防日本患者长期低剂量阿司匹林治疗引起的消化性溃疡复发方面具有同等的疗效，具有相似的长期安全性[14]。2014年日本根据广泛的临床发展计划结果，提出将沃诺拉赞作为PPIs的替代方案，用于预防和治疗酸性相关疾病(包括预防与低剂量阿司匹林管理相关的复发性胃或十二指肠溃疡)[15-16]。日本一项全国性数据库研究表明，在接受两种抗血栓药物(包括新的抗血小板药物)的缺血性心脏病患者中，6个月后，沃诺拉赞组UGIB发生率不低于PPIs组[17]。因此，沃诺拉赞有望用于预防DAPT诱发的胃肠道出血。

3.2 瑞巴派特 瑞巴派特是一种新型的胃黏膜保护药，临床上用于黏膜保护、胃及十二指肠溃疡病变及急慢性胃炎的治疗，也可用于预防NSAIDs引起的胃黏膜损害[18]，也是一种内源性前列腺素诱导剂，可增加内源性前列腺素E2的产生，促进黏液分泌，清除上皮细胞的氧自由基，减少炎症介质，促进黏膜再生[19]。瑞巴派特能有效预防NSAIDs引起的消化性溃疡，且比米索前列醇引起的不良事件少[20]。一项随机对照试验研究表明，对于无消化性溃疡出血史且服用DAPT≥1年的患者预防性使用瑞巴派特12个月后，发现瑞巴派特实验组黏膜损伤发生率为43.3%，而安慰剂组则高达65.5%(P=0.07)；胃溃疡≥5 mm或<5 mm的有色素斑点发生率，瑞巴派特组为6.7%，安慰剂组为27.6%(P=0.03)[21]。因此，对于接受DAPT的患者使用瑞巴派特预防消化性溃疡是安全有效的，但单用瑞巴派特黏膜保护剂不足以全面预防DAPT诱导的黏膜损伤，黏膜损伤早期表现很轻微，一般症状不易及时发现，只有在内镜下才能观察到。瑞巴派特联合一种胃肠保护剂如PPIs，可能会对消化道溃疡高危患者的预防出血更有保障。

3.3 联合用药 多种指南推荐PPIs、H2RAs、前列腺素类似物等单药使用预防胃肠道高危出血，但没有明确指出可以两药联合预防应用。有报道，根据临床经验应用PPIs联合瑞巴派特口服治疗急性冠脉综合征PCI术后使用DAPT的患者，可以明显降低消化道出血的风险[22]。PPIs与瑞巴派特两药协同，不仅直接阻断胃酸对胃黏膜的损伤，还可以通过诱导前列腺素的合成、抑制促炎因子的表达等作用，减轻NSAIDs所致的胃黏膜损伤，加速溃疡修复愈合[22]。

在临床实践方面，DAPT使用的前3个月是消化道出血包括上消化道出血和下消化道出血的高风险期，接受双抗治疗并且联合应用PPIs的患者，下消化道出血发生率明显高于上消化道出血[1,23]。而对于下消化道出血尚无有效的预防措施，DAPT使用期间应注意监测患者症状、粪便潜血及血常规。Xu等[19]发现，瑞巴派特可通过抑制TLR4/NF-κB信号通路，有效减轻阿司匹林引起的小肠黏膜受损，瑞巴派特可能对DAPT诱发的下消化道出血有预防作用。因此，在DAPT初期，使用PPIs联合瑞巴派特预防上、下消化道出血至关重要。PPIs是预防DAPT诱发胃肠出血高危患者的首选药物，尤其可以降低上消化道出血的发生率，与瑞巴派特联合应用显著降低上、下消化道出血的发生率。研究表明，PPIs使用者与非PPIs使用者(0.2%vs.0.4%，P=0.687)在胃肠道出血高风险的患者中，减少微小消化性溃疡(直径3～5 mm)的发生率差异有限[24]。由此看出，PPIs对于DAPT引起的一些微小性无症状性溃疡的预防作用不足，联用瑞巴派特可能效果更好。此外，PPIs长期使用有潜在的安全风险，特别是冠心病患者。一项大型多中心队列研究表明，双抗治疗患者2年主要心血管事件的发生率，PPIs组显著高于非PPIs组，出血方面未见差异[25]。此外，研究发现，PPIs单药组心血管事件发生的风险增加，但两组比较差异无统计学意义[26]。

在评估心血管获益与出血风险时，PPIs的预防使用是必要的，尤其初始使用DAPT前3个月内，可以考虑标准剂量的PPIs，如兰索拉唑与瑞巴派特联合使用，避免上、下消化道出血。长期使用PPIs可增加心肌梗死等不良心血管事件的发生，因此在使用过程中需严密监测。PPIs使用6个月之后，可以停用，单用瑞巴派特即可。瑞巴派特不仅能预防胃溃疡，还可降低阿司匹林患者小肠损伤的发生率[27-28]。而在DAPT患者中使用瑞巴派特，不会影响P2Y12受体抑制剂抗血小板的功能[21]，可以长期应用。因此，对于长期使用DAPT诱发胃肠出血的高风险患者，PPIs合用瑞巴派特比单独使用PPIs、H2RAs或黏膜保护剂效果更优。减少DAPT引起消化道损伤的流程如图3所示。

图3 减少DAPT引起消化道损伤的流程

4 结语

DAPT广泛用于预防冠脉再通后心血管事件的发生，但在抑制血小板聚集、冠脉再堵塞的同时，却增加胃肠道黏膜损伤相关的出血风险，因此，预防使用PPIs、前列腺素类似物是必要的。DAPT初始使用的前3～6个月是胃肠道出血的高危时期，鉴于单独使用PPIs不能完全预防胃肠道黏膜损伤，采用PPIs合用瑞巴派特，不仅能抑制胃酸分泌，而且能促使溃疡修复愈合；治疗6个月后，再间断使用PPIs或瑞巴派特。

尽管目前没有明确的指南或专家共识推荐PPIs联用瑞巴派特可以预防DAPT诱导的胃肠道出血，但是很多临床随机试验证实，两者合用预防胃肠道出血疗效更显著，且不影响血小板功能，安全性均优于两者单用。PPIs合用瑞巴派特预防DAPT引起相关胃黏膜损伤是合理有效的。