胺碘酮联合沙库巴曲缬沙坦治疗扩张型心肌病合并心律失常的效果及对心电节律的改善作用Δ

刘 帆，张保俭

(1.新疆医科大学第八附属医院心血管内科，乌鲁木齐 830044； 2.新疆医科大学第四附属医院CCU科，乌鲁木齐 830000)

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是以双心室或左心室扩张为主要特征的一种心脏疾病，常伴心力衰竭。心律失常(cardiac arrhythmia，CA)为DCM的常见、严重并发症，猝死可发生于疾病的任意阶段，尽管目前以“金三角”为代表的用药方案可有效改善DCM患者心力衰竭症状，但针对DCM合并CA尚无统一治疗方案，临床多以纠正心律、抑制病情进展为主要治疗目的。胺碘酮为临床治疗DCM合并CA的常用药物，虽能延长动作电位及复极时间，但受疾病特殊性影响，整体治疗效果仍未达预期[1-2]。沙库巴曲缬沙坦为脑啡肽酶抑制剂-血管紧张素受体拮抗剂的复方制剂，具促进尿钠排泄、舒张血管等作用，是临床治疗心血管疾病的新药，国内外研究结果已证实其在心力衰竭、心房颤动等心血管疾病的治疗中效果显著[3-4]。此外，有研究结果表明，转化生长因子-β1/细胞转导分子(TGF-β1/Smads)信号通路活性异常与CA的发生发展关系密切，可为CA上游治疗提供新视角[5]。基于此，本研究在TGF-β1/Smads信号通路、心电节律改善效果等层面探讨胺碘酮联合沙库巴曲缬沙坦治疗DCM合并CA的效果，旨在为临床完善相关治疗方案提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年2月至2020年10月新疆医科大学第八附属医院心血管内科收治的DCM合并CA患者125例，根据简单随机化法分为观察组(63例)、对照组(62例)。纳入标准：明确DCM病史，结合《心房颤动基层诊疗指南(2019年)》[6]标准，经听诊心率、心音、心律及心电图诊断确诊为房性快速型CA；美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级为Ⅱ—Ⅳ级；入组前36 h内无血管紧张素转换酶抑制剂应用史；患者、家属知情理解本研究，签署同意书。排除标准：存在先天性心脏病、风湿性心脏病等其他心脏疾病者；哺乳期及妊娠期女性；有严重肝肾肺功能缺陷者；存在自身免疫性疾病者。两组患者性别、年龄、体重指数、NYHA分级和病程等一般资料具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会审批通过(20180205016)。

表1 两组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

两组患者均予以洋地黄类强心药、硝酸酯类血管扩张药、利尿剂、β受体阻断剂、醛固酮抑制剂和低盐低脂饮食等常规基础治疗。(1)对照组患者加用胺碘酮联合贝那普利。盐酸胺碘酮片(规格：0.2 g)的起始负荷剂量为1次0.2 g，1日3次，连续1周，此后改为1次0.2 g，1日2次，再服1周，改为维持剂量1次0.2 g，1日1次；盐酸贝那普利片(规格：5 mg)的初始剂量为1次5 mg，1日1次，若无低血压及其他不可耐受症状出现，心力衰竭症状未有效缓解可于2周后增加剂量至10 mg，1日1次。(2)观察组患者加用胺碘酮联合沙库巴曲缬沙坦钠。盐酸胺碘酮片的用法用量同对照组；沙库巴曲缬沙坦钠片[规格：以沙库巴曲缬沙坦计50 mg(沙库巴曲24 mg/缬沙坦26 mg)]的起始剂量为1次50 mg，1日2次，连用2周后倍增1次剂量，直至1次200 mg，1日2次。两组患者均连续治疗3个月后观察效果。

1.3 观察指标

(1)心功能：治疗前、治疗1个月和治疗3个月时采用飞利浦EPIQ 7C型超声心动图系统检测左心室射血分数(LVEF)、左心室收缩末期容积(LVESV)和左心室舒张末期内径(LVEDD)。(2)心电节律：治疗前、治疗1个月和治疗3个月时采用飞利浦TC10型心电图机检测QT离散度(QTd)、校正QT离散度(QTcd)、窦性心搏R-R间期标准差(SDNN)和每5 min窦性心搏R-R间期平均值标准差(SDANN)。(3)TGF-β1/Smads：治疗前、治疗1个月和治疗3个月时采用非抗凝真空管采集肘静脉血3 mL，离心15 min(转速3 000 r/min，离心半径8 cm)，采集上层血清，采用武汉赛培生物科技有限公司酶联免疫法试剂盒测血清转化生长因子-β1(TGF-β1)、细胞转导分子(Smad2)水平；并分析TGF-β1/Smads信号通路指标与疗效间关系。(4)不良反应：统计恶心呕吐、皮疹、肾功能异常和甲状腺功能异常等不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准

显效：早搏次数降低>70%，心电图各参数恢复正常；有效：早搏次数降低50%～70%，心电图各参数显著改善，但未完全恢复正常；无效：早搏次数降低<50%，心电图各参数无显著改善。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 疗效

观察组患者的总有效率为92.06%(58/63)，高于对照组(74.19%，46/62)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者疗效比较[例(%)]Tab 2 Comparison of efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 心功能

治疗前，两组患者的LVEF、LVESV和LVEDD水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗1个月、3个月时，观察组患者的LVEF高于对照组，LVESV、LVEDD低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗1个月、治疗3个月时，两组患者的LVEF高于本组治疗前，LVESV、LVEDD低于本组治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗3个月时，两组患者的LVEF高于本组治疗1个月时，LVESV、LVEDD低于本组治疗1个月时，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后心功能比较Tab 3 Comparison of cardiac function between two groups before and after treatment

2.3 心电节律

治疗前，两组患者QTd、QTcd、SDNN和SDANN水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗1个月、3个月时，观察组患者的QTd、QTcd短于对照组，SDNN、SDANN长于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗1个月、治疗3个月时，两组患者的QTd、QTcd短于本组治疗前，SDNN、SDANN长于本组治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗3个月时，两组患者的QTd、QTcd短于本组治疗1个月时，SDNN、SDANN长于本组治疗1个月时，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后心电节律比较Tab 4 Comparison of ECG rhythms between two groups before and after treatment

2.4 TGF-β1/Smads信号通路

治疗前，两组患者血清TGF-β1、Smad2水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗1个月、治疗3个月时，观察组患者血清TGF-β1、Smad2水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗1个月、治疗3个月时，两组患者血清TGF-β1、Smad2水平低于本组治疗前，治疗3个月时血清TGF-β1、Smad2水平低于本组治疗1个月时，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后TGF-β1/Smads信号通路指标水平比较Tab 5 Comparison of TGF-β1/Smads signaling pathway between two groups before and after treatment μg/L)

2.5 TGF-β1/Smads信号通路指标与疗效的关系

经单因素方差分析，不同疗效患者血清TGF-β1、Smad2水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两两比较，随着治疗效果的提高，血清TGF-β1、Smad2水平呈降低趋势(P<0.05)，见表6。经Spearman秩相关系数分析，血清TGF-β1(r=-0.563，P<0.001)、Smad2(r=-0.541，P<0.001)水平与疗效呈负相关关系。

表6 TGF-β1/Smads信号通路指标与疗效的关系Tab 6 Analysis of the relationship between TGF-β1/Smads signaling pathway indicators and efficacy μg/L)

2.6 不良反应

观察组患者的不良反应发生率为11.11%(7/63)，与对照组(9.68%，6/62)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表7。

表7 两组患者药品不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 7 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 讨论

DCM为一种原发性心肌疾病，其病因病机未明，且该类患者合并CA的发生率可超过90%，显著高于现有报道的其他心脏疾病[7]。胺碘酮是目前临床治疗CA的Ⅲ类首选药物，可非特异性抑制α、β受体活性，能抗室性早搏而对心脏收缩功能无抑制作用，其抗CA作用显著[8-9]。但近年来，随着胺碘酮的广泛应用，相继有文献报道，个别CA患者经规范用药未达预期效果，而增加剂量对胃肠、肝脏等脏器影响显著[10-12]。因此，如何完善DCM合并CA治疗方案成为困扰临床的一大难题。

沙库巴曲缬沙坦是由沙库巴曲、缬沙坦制成的钠盐复合物，能作用于脑啡肽酶、肾素-血管紧张素系统(RAS)。有研究结果显示，与贝那普利对比，沙库巴曲缬沙坦辅助治疗心力衰竭可显著改善患者心功能，提高治疗效果[13]。基于心力衰竭与CA存在一定共同的病理生理基础[14]，本研究将胺碘酮联合沙库巴曲缬沙坦应用于DCM合并CA治疗中，结果显示，可将总有效率提高至92.06%，且不增加不良反应发生风险，提示该联合方案效果显著，安全性高。结合目前已有的研究结果分析，可能是脑啡肽酶可降解多种血管活性肽，与RAS系统共同作用影响心肌血氧供给，继而改变心电节律[15]。缬沙坦能通过抑制RAS系统活性，减轻炎症反应、氧化应激，保护心肌细胞[16]；沙库巴曲能阻止脑啡肽酶对血管活性肽的降解而提高利钠肽水平，同时可抑制血管紧张素Ⅱ受体、中性内肽酶活性，促进血管扩张[17-18]。胺碘酮联合沙库巴曲缬沙坦治疗DCM合并CA，一方面可通过抑制室性早搏纠正心律，另一方面可通过改善心肌血氧供给，保护心肌组织细胞，两药具有协同增效作用，有助于提高治疗效果[19]。本研究结果发现，观察组患者治疗后心功能、心电节律得到显著改善，提示胺碘酮联合沙库巴曲缬沙坦治疗DCM合并CA能纠正心电节律，改善心功能，或可作为临床治疗该疾病的常规方案。

有报道显示，DCM合并CA的发生发展机制复杂，涉及多个病理生理过程，其中TGF-β1/Smads信号通路是新发现的与CA发生有关的重要信号转导系统[20-21]。TGF-β1是TGF-β家族中占比最高、活性最强、分布最广的成员，参与细胞增殖、分化等多个生物学过程。近年来研究结果发现，TGF-β1与组织纤维化、结缔组织疾病发生关系密切，其在DCM患者外周血中含量较高且随病情进展呈升高趋势[22-23]。Smad2为TGF-β1/Smads信号通路重要底物，可将TGF-β1信号经细胞外传导至细胞内，参与TGF-β1介导的组织纤维化过程[24]。另外，临床研究结果已证实，心肌纤维化为CA的主要病理过程之一，可作为CA发生的重要预测因子[25]。本研究通过研究TGF-β1/Smads信号通路发现，治疗1个月、治疗3个月时两组患者血清TGF-β1、Smad2水平降低，且观察组患者低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示胺碘酮联合沙库巴曲缬沙坦治疗DCM合并CA可显著降低血清TGF-β1、Smad2水平，抑制TGF-β1/Smads信号通路活性。此机制可能与观察组患者的疗效更显著具有密切关系。同时，Spearman秩相关系数分析发现，血清TGF-β1、Smad2水平与疗效呈负相关关系(P<0.05)，说明胺碘酮联合沙库巴曲缬沙坦能通过调节TGF-β1/Smads信号通路活性抑制心肌纤维化，从而改善DCM合并CA患者的心电节律，可为临床完善该病治疗方案提供理论依据。但本研究不足之处在于作为临床观察研究，尚未探明胺碘酮联合沙库巴曲缬沙坦调节TGF-β1/Smads信号通路的具体过程，可能与心功能得到改善、心肌缺血缺氧状态得到缓解有关，尚需后期基础研究继续探讨。

综上所述，胺碘酮联合沙库巴曲缬沙坦可能通过调节TGF-β1/Smads信号通路活性，进一步改善DCM合并CA患者的心电节律及心功能，提高治疗效果。