基于BK 算法的温成平治疗类风湿性关节炎基本方研究

郑明智 王蕴韬 石 霖 郦 琳 王 俏 何志兴 黄 琳

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、侵袭性的自身免疫性疾病，以关节滑膜炎和关节外病变为主要临床表现。RA 可发生于任何年龄，在中年女性中发病率较高，具有渐进和反复发作的特点[1]。RA 的全球发病率约为0.5%～1%，在中国的发病率较低（约为0.3%）[2]。RA 发病机制尚未明确，目前的治疗目的以达到疾病缓解或降低疾病活动度，控制病情发展为主。温成平教授在临床诊疗过程中提出，RA 治疗应采用辨病论治与辨证论治相结合的方法。其中针对疾病特征使用的部分药物是相对稳定的、配伍使用的药物群，即针对疾病特点而形成的“基本方”。在此基础上，针对不同体质及临床表现的患者，可进行辨证加减，形成最终个体化的治疗处方。BK 算法是由Bron 与Kerbosch[3]提出的使用递归方法求解极大团问题的算法。本研究收集整理了温成平教授治疗RA 活动期患者的164 例病案，通过BK 极大团算法，对温成平教授处方用药规律和RA 活动期患者病情特点进行分析，挖掘RA 活动期的病机及证候特征和温教授治疗RA 活动期的用药规律。

1 资料与方法

1.1 数据来源与标准化 本研究收集了2020 年6月至2020 年10 月期间，温教授于浙江中医药大学第一门诊部接诊的164 例RA 活动期患者的临床资料。纳入标准：符合美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）1987 年[4]和2010 年[5-6]版本的RA 诊疗标准；活动期的判断标准为患者基于28 个关节疾病活动指数（disease activity score 28 joints，DAS28）[6]评分≥2.6。

原始病案存在描述简单、症状及中药名词没有标准化等问题。为了更精准地分析症状和药物的相关关系，我们将病案症状和中药进行整理，对近义词进行归纳，处理后共得到175 个标准症状词和167个常用药物。

1.2 数据预处理 由于症状和药方中包含了RA 典型症状之外的数据，为了便于过滤，将每条症状和药方合并到一起，得到164 条包含症状和药方的数据。

之后编写代码对合并的数据进行处理，得到症状和药方两两组合的数据对10964 对，其中共现次数大于5 的数据对有1196 个，见表1。

表1 部分症状和药方数据对

1.3 数据可视化 为了可视化查看数据对的整体情况，我们基于python 的matplotlib 和networkx 绘制了这些数据对的网络图。由于数据对数量多，只展示了共现次数大于30 的数据对，另外共现次数大于50的数据以实线展示，其余的以虚线展示，见图1。

图1 数据对的可视化展示

1.4 BK 算法参数设置 采用BK 算法对从164 条病案数据得出的共现次数大于5 的1196 个数据对进行挖掘。然后使用中医方剂的基本方置信度（confidence based on whole network，CBWN）和在α 水平下的支持度（support based on α confidence，SBCα）这两个指标[7]对得到的药物极大团组合进行评价。具体而言，我们选取CBWN＞0.5、SBC0.8＞0 作为有效极大团的过滤条件。

1.5 数据分析代码 本研究使用的数据提取和分析代码均由研究团队使用java 和python 开发语言自行开发。

2 结果

2.1 极大团分析 采用BK 算法分析得到了16244个极大团，经过CBWN＞0.5、SBC0.8＞0 条件过滤后的极大团数量为2301 个。其中CBWN 的最大值约为0.70，相应的极大团为“金银花，蜈蚣，炙甘草，防己”，如表2 所示；SBC0.8 的最大值为0.25，相应的极大团为“山药，蜈蚣，金银花，青风藤，菟丝子，炙甘草”，如表3 所示。

表2 极大团CBWN 结果

表3 极大团SBC0.8 结果

由于病案中有较多非典型RA 症状，如苔白、脉细等，为了更准确地提取出RA 基本方药物，我们进一步使用RA 典型症状进行过滤，即包含“关节疼痛”的极大团，过滤后的极大团有279 个。

2.2 基本症状 为了分析RA 活动期患者的常见症状，将279 个极大团合并，去除重复项和药物，得到伴随关节疼痛的基本症状1 组：便溏、晨僵、眠差、肿胀、脉细、舌暗红、苔白腻。

另外，对不同部位的疼痛，如肩关节疼痛等进行归类，得到各部位的基本症状3 组。（1）肩关节疼痛（包括颈部关节）：晨僵、眠差、脉细、苔腻。（2）腕关节疼痛（包括手部关节）：眠差、脉细、舌暗、苔白腻。（3）膝关节疼痛（包括足部关节）：晨僵、眠差、肿胀、脉细、苔腻。

2.3 基本方 由于符合条件的极大团数量仍然较多，我们根据CBWN 和SBC0.8 两项指标对极大团进行排序。由于两个指标的数据范围不同，我们采用min-max 归一化方法，将两项指标的值缩放到0～1之间，然后将归一化的指标值相加，得到综合评估值，见表4。

表4 极大团综合评估值

由于分析得出的每个极大团中的药物数量少，因此按照综合评估值从高到低排序，将处于前列的极大团合并，去除重复项，得到包含10 个药物的基本方1 个：炙甘草、菟丝子、蜈蚣、金银花、青风藤、五味子、垂盆草、桂枝、白术、防己。

另外，对不同部位的疼痛，如肩关节疼痛等进行归类，并同样按照综合评估值从高到低的顺序合并极大团，得到各部位的基本方3 个。（1）肩、颈关节疼痛：炙甘草、菟丝子、蜈蚣、金银花、青风藤、制附子、当归、炒白芍、羌活、虎杖。（2）手、腕关节疼痛：炙甘草、菟丝子、蜈蚣、金银花、青风藤、制附子、桂枝、炒白芍、白术、麻黄。（3）足、膝疼痛：炙甘草、菟丝子、蜈蚣、金银花、青风藤、制附子、垂盆草、山药、羌活、防己。

3 讨论

温成平教授传承国医大师何任和全国名中医范永升教授治疗痹症的学术思想，结合现代研究手段，经过长期临床实践后提出，RA 早期的病机主要为脾虚风湿痹阻，活动期兼有不同程度的湿毒瘀，临床治疗应辨证使用运脾祛湿、解毒祛瘀通络法[8]。本文对分析得出的基本症状和基本方进行数据分析，总结温成平教授的治疗经验。

根据分析，RA 活动期患者的基本症状为“关节疼痛、便溏、晨僵、眠差、肿胀、脉细、舌暗红、苔白腻”。寒湿内盛，困阻脾阳，脾失温运，则可出现便溏、晨僵、苔腻等症状。湿胜不化，故舌苔多白腻，湿毒停滞关节，因此出现关节疼痛、肿胀等症状。RA 患者病情迁延，病程较长，久病必瘀，因此部分患者舌象偏暗红，患者的症状特点符合脾虚兼湿毒瘀的证候特征。

由于RA 活动期的证候多为脾虚与湿毒瘀互结，因此，温成平教授在用药上，将健脾祛湿药物与活血解毒通络药物相配伍使用。基本方的组成为炙甘草、菟丝子、蜈蚣、金银花、青风藤、五味子、垂盆草、桂枝、白术、防己。其中金银花、垂盆草清热解毒；青风藤、蜈蚣、防己祛风湿，通经络，现代药理学表明，青风藤中以青藤碱为主的6 种有效活性成分发挥了抗RA 的作用[9]、防己中的粉防己碱对RA 有明确的抗炎作用[10]；菟丝子、五味子补肾益脾，桂枝温经通脉，白术健脾祛湿，甘草调和诸药。根据疼痛关节的病位不同，又可衍化出3 个针对性的处方。如手、腕关节疼痛，加入白芍缓急止痛，麻黄兼以散寒消肿，现代药理学表明白芍中的白芍总苷具有抑制Th1型细胞因子、增强Th2 型细胞因子的效应，改善患者病情[11]；肩、颈关节疼痛，加以羌活胜湿止痛，虎杖祛风利湿，散瘀定痛，药理表明，虎杖中槲皮素、虎杖苷等多种有效成分具有抑制MH7A 细胞增殖，减少炎症因子分泌的作用[12]；足、膝关节疼痛，加入羌活胜湿止痛，山药健脾补肾。

综上所述，本研究以BK 极大团算法对温成平教授164 则RA 活动期病案进行数据挖掘，分析温教授用药特点，得到基本方4 组。本研究挖掘的基本方反映了温成平教授在治疗上以解毒通络为主，注重健脾祛湿，顾护脾胃。由于本研究的样本量较小，仍可能有部分规律未得到挖掘，我们将继续收集病例，改进挖掘算法，开展深入研究。