何 飞 胡 钦 李志会 仲 成 晏露宁 邓 旻
新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)是由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起的一种爆发性和高传染性肺炎。重型COVID-19主要临床表现除发热、咳嗽及乏力症状外,严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、凝血功能障碍、脓毒性休克等[1]。目前仍未发现经严格临床试验而得出有效结论的抗病毒药物,中西医结合治疗仍是治疗COVID-19 的最常用方法。中医认为该病属于“疫”病范畴,为感受“疫戾”之邪所发[2],重型COVID-19“困脾闭肺”的中医病机特点更为突出。为研究此型患者临床特征,客观评价中西医结合治疗效果,笔者回顾分析了47 例重型COVID-19 患者的临床资料,在中西医结合治疗组中,进一步细分了中医辨证论治组和协定方组两个病例组,并与单用西医治疗组对照,探讨中西医结合治疗COVID-19 的临床疗效。
1.1 一般资料 收集武汉同济医院光谷院区和武汉第四医院在2020 年2 月1 日至2020 年3 月29 日期间出院的重型COVID-19 病例47 例,按照干预方法不同分为西医组(15 例)和中西医结合组(32 例),中西医结合组再细分为协定方组(16 例)和辨证论治组(16 例)。本临床观察通过浙江大学医学院附属杭州市胸科医院伦理委员会审批,审批号:【2021】研审第(227)号。
1.2 诊断标准 根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》[2]诊断标准:重型:成人符合下列任何一条:(1)出现气促,呼吸频率(RR)≥30 次/分;(2)静息状态下,吸空气时指氧饱和度≤93%;(3)动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);(4)临床症状进行性加重,肺部影像学显示24~48 h 内病灶明显进展>50%者。
1.3 纳入及排除标准 纳入标准:(1)确诊为COVID-19 患者;(2)临床分型属COVID-19 重型;(3)年龄在18~85 岁之间;(4)住院治疗时间大于6 d。排除标准:(1)合并有心、肺、肝、肾、脑、造血系统等较严重的原发性疾病及(或)伴有精神类疾病者;(2)妊娠或哺乳期妇女;(3)轻型、普通型及危重型COVID-19 患者。
1.4 方 法
1.4.1 西医组 根据诊疗方案给予呼吸支持(鼻导管吸氧、经鼻高流量呼吸湿化治、无创呼吸机辅助通气等),同时经验性抗病毒(主要选择1~2 种药物,如洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔、磷酸羟氯喹等)治疗,同时根据病情选择其他药物(抗菌药物、丙种球蛋白、激素类药物、胸腺肽)。
1.4.2 协定方组 在西医组基础上使用化湿解毒汤(自拟)治疗,方药组成:麻黄9 g,杏仁10 g,生石膏30 g(先煎),黄芩、贯众、射干、苍术、藿香、陈皮、厚朴各10 g,炙甘草、干姜各6 g,葶苈子10 g,广地龙15 g,瓜蒌皮10 g。每天1 剂,水煎服,每包200 mL,早晚各1 次,7 d 为1 个疗程。服用2~3 个疗程。
1.4.3 辨证论治组 在协定方组基础上根据患者四诊资料,辨证论治给药,如热象明显者,见发热、咳黄痰、便干、舌红苔黄腻等,加用黄连、栀子等苦寒燥湿药物;如湿邪燥化,见舌红绛、少苔者,加用水牛角、地黄等;如见神志昏蒙者,加用石菖蒲、郁金、竹茹、枳实等。7 d 为1 个疗程,服用2~3 个疗程。
1.5 观察指标
1.5.1 中医证候评分 根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》以及文献[3]报道的中医证候量表进行设计,其总分在0~57 分之间,见表1。
表1 中医证候评分量表
1.5.2 实验室指标 计算患者外周血血常规中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)和D-D 聚体数值。
1.5.3 疗效性指标 肺部CT 病灶好转率、临床治愈率、重型转危重型发生率、转院率、死亡率。
1.6 统计学方法 应用SPSS 25.0 统计软件进行数据处理。符合正态分布的定量资料均以均数±标准差()表示,采用t 检验或单因素方差分析检验;定性资料采用卡方检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。
2.1 一般资料 三组资料在性别、年龄、病程、既往史等方面比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表2。
表2 三组重型新型冠状病毒肺炎患者一般资料比较
2.2 各组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗前各组患者中医证候积分比较,差异无统计学意义(P=0.860),治疗后各组中医证候积分较治疗前均有明显改善,差异有统计学意义(P 均<0.05);治疗后各组中医证候积分比较,差异有统计学意义(P=0.016),与西医组比较,辨证论治组中医证候积分显著下降(P=0.004)。见表3。
表3 各组重型新型冠状病毒肺炎患者治疗前后中医症状积分比较(分,)
表3 各组重型新型冠状病毒肺炎患者治疗前后中医症状积分比较(分,)
注:西医组根据诊疗方案给予西医基础治疗;协定方组在西医组基础上使用化湿解毒汤(自拟)治疗;辨证论治组在协定方组基础上辨证论治给药;与本组治疗前比较,aP<0.05;与西医组治疗后比较,bP<0.05
2.3 各组患者治疗前后实验室指标比较 治疗前各治疗组NLR 值、D-D 聚体值比较,差异无统计学意义(F=0.282,P=0.755;F=0.800,P=0.456)。与治疗前比较,各组患者治疗后NLR 值、D-D 聚体值均显著下降,差异有统计学意义(P 均<0.05);治疗后各组D-D 聚体值比较,差异无统计学意义(P=0.084)。治疗后各组NLR 值比较,差异有统计学意义(P=0.041),辨证论治组较西医组NLR 显著下降(P=0.012)。见表4。
表4 各组重型新型冠状病毒肺炎患者治疗前后NLR和D-D 聚体水平比较()
表4 各组重型新型冠状病毒肺炎患者治疗前后NLR和D-D 聚体水平比较()
注:西医组根据诊疗方案给予西医基础治疗;协定方组在西医组基础上使用化湿解毒汤(自拟)治疗;辨证论治组在协定方组基础上辨证论治给药;NLR 为中性粒细胞与淋巴细胞比值;与本组治疗前比较,aP<0.05;与西医组治疗后比较,bP<0.05
2.4 各组疗效性指标比较 三组患者肺部CT 病灶好转率、重型转危重型率和死亡率比较,差异无统计学意义(P>0.05);三组临床治愈率比较,差异有统计学意义(P=0.044)。与西医组比较,辨证论治组临床治愈率显著升高(P=0.025)。见表5。
表5 各组重型新型冠状病毒肺炎患者疗效性指标比较[例(%)]
重型COVID-19 患者多数由轻型和普通型转变而来,或起病就表现为重型,其治疗主要以呼吸支持、抗病毒、抗炎及其他对症支持治疗为主,但目前仍缺乏特效药物[4-5]。中西医结合治疗仍是主要治疗方案,并取得了不错的疗效[6]。研究发现,中医药在改善COVID-19 患者临床症状、降低炎症风暴等方面具有较好作用[3,7]。
COVID-19 是一种新型呼吸道传染病,中医认为属“疫”病范畴,目前主要有“寒湿疫、湿热疫、湿毒疫”等学术观点,但大多数学者认为湿邪是该病发病关键,根据辨证重点、夹杂他邪及病机演变不同,形成以“寒、湿、燥、热、毒、瘀、虚”等为主的病机特点[8-9]。本研究中化湿解毒汤是在麻杏石甘汤、平胃散、射干麻黄汤等名方基础上加减而成。《素问·刺法论》曰:“五疫之至,皆相染易,无问大小,病状相似。”疫气发病常具有“一气一病”特点,故在武汉抗疫时使用化湿解毒汤协定方杂合以治,通过合方以实现其数方功效的目的。方中麻黄、干姜宣肺散寒,解表透热;黄芩、石膏、贯众、射干解毒利咽、清泻里热;苍术、陈皮、厚朴、藿香行气化湿;杏仁、瓜蒌皮、葶苈子、广地龙止咳化痰平喘兼通络。全方寒热并用、表里同治,共奏宣肺平喘、行气化湿、通络解毒等功效,与COVID-19 的“寒湿”“湿热”“湿毒”等病机相符。另一方面,虽然疫病具有“一气一病”特点,但具体到某个患者,证候仍会有不同变化,或有兼证,或有变证,需要临床辨证论治治疗。在武汉抗疫期间,中医人员相对较少,西医或西学中医务人员处方化湿解毒汤协定方结合西医治疗,而中医人员则在化湿解毒汤基础上辨证论治开方。如寒湿较重,加用细辛、佩兰、人参等温化寒湿;如湿热较重,加用黄连、茵陈、连翘等清热解毒之品;如见血瘀之证候,加用川芎、当归等活血通络之品。
本研究通过对47 例重型COVID-19 患者服用中药协定方或辨证论治结合西医治疗的疗效进行观察,发现在化湿解毒汤协定方基础上进行辨证论治治疗,可有效降低患者中医证候积分,改善临床症状(P<0.05)。与西医组相比,辨证论治组具有更高的临床治愈率(P<0.05)。研究显示,监测NLR 水平有助于早期发现重型COVID-19 患者,年龄在50 岁以上,且NLR≥3.13 的患者进展为重症的可能性大,应尽快转入重症监护病房治疗[10],同时研究发现,“中性淋巴靠拢”和“中性淋巴分离”分别预示较好和较差的临床结局,NLR 是预测COVID-19 重症化和死亡的有效指标[11]。本研究发现,三组患者治疗后NLR 均较治疗前有显著下降(P<0.01),而辨证论治组较西医组能显著降低NLR(P<0.05)。在血D-D 聚体值、CT病灶好转率、危重症转化率及死亡率方面,三组间比较,差异无统计学意义(P>0.05),不除外和样本量偏少可能有关。总之,在有效协定方基础上辨证论治结合西医治疗能有效改善重型COVID-19 患者临床症状,降低NLR,提高临床治愈率,值得临床推广应用。本研究存在不足之处在于项目为回顾性真实世界研究,非前瞻性随机对照研究,样本量偏少,可能导致研究结果存在一定偏倚,同时用药安全评估不足。