吡咯里西啶生物碱相关肝窦阻塞综合征的抗凝-经颈静脉肝内门体分流术阶梯治疗

张 玮， 诸葛宇征

南京大学医学院附属鼓楼医院 消化内科， 南京 210004

肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)，是各种原因导致的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落进而形成微血栓堵塞血窦，引起肝内淤血、肝损伤和门静脉高压的一种血管性肝脏疾病[1]。HSOS在国内以服用含吡咯里西啶生物碱(pyrrolizidine alkaloid，PA)所致HSOS为主，其中以土三七最多。近年来，随着该病诊断“南京标准”[2]的推广，其早期诊断率逐步提升。该病患者突出的临床表现为腹胀、腹水、纳差、黄疸等，实验室检查合并有不同程度的肝损伤。对于该病的治疗，停止摄入含有PA成分的植物或者“药物”是先决条件。保肝对症支持治疗是其基础治疗方案，而抗凝治疗与经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)是其核心疗法[3-4]。

1 HSOS合并显著肝损伤

PA-HSOS患者多合并不同程度肝损伤。一项纳入115例患者的回顾性研究[5]指出，108例(93.9%)患者存在TBil的升高，部分患者存在不同程度ALT或AST升高。患者入院时的血清TBil为37.90(26.05～62.00) μmol/L，DBil为20.80(12.85～38.60) μmol/L，ALT为54.4(28.9～134.9) U/L， AST为76.5(46.7～120.5) U/L，AST/ALT为1.31(1.00～1.66)。由此可以看出PA-HSOS患者的肝损伤主要表现为胆红素的升高，但其中约38%的患者为轻度升高(<34.2 μmol/L)，而转氨酶升高主要以AST升高为主。肝损伤程度与疾病的严重程度有关，胆红素或转氨酶的数值越高，疾病越严重。2016年发表的针对HSOS的疾病严重度分级中,胆红素和转氨酶也成为了评价疾病严重程度的重要指标之一[6]，这为后续抗凝或TIPS治疗方案的选择和基于不同治疗方案的新分级系统提供了参考指标。

2 抗凝治疗

对于没有严重出血性疾病或高危出血倾向等抗凝禁忌的患者，应尽早开始抗凝治疗。抗凝药物首选低分子肝素，4000Axa IU，皮下注射，1次/12 h。亦可联用或序贯口服华法林强化抗凝，华法林小剂量起用，2～3 d后开始监测国际标准化比值(INR)，根据INR调整剂量，目标INR2.0～3.0。用药期间需监测患者的肝肾、凝血功能以及出血等并发症发生的情况。1～2周后通过临床表现、实验室检查及腹水B超、门静脉血流速度检查评估疗效，以决定后续治疗方案。如抗凝治疗有效，则继续抗凝治疗至临床症状缓解，肝功能及门静脉血流速度恢复正常。否则，可考虑转TIPS治疗。

2018年一项纳入108例患者的单中心回顾性队列研究[7]中首次报道了抗凝-TIPS的阶梯治疗方案在PA-HSOS患者中的总体有效率可达91%。其中，仅采用抗凝治疗对60%的患者有效。2020年另一项纳入249例患者的多中心回顾性研究[8]提示，PA-HSOS患者抗凝治疗的完全缓解率显著好于保肝对症治疗(60.9% vs 36.7%，P<0.000 1)；进一步行亚组分析发现，抗凝治疗在疾病严重度分级为轻、中度的患者中完全缓解率优于保肝对症治疗组，其缓解率分别为69.83% vs 32.82% (P=0.005)、66.18% vs 36.05% (P<0.004)。而在重度和极重度患者中，抗凝治疗优势并不显著，其完全缓解率分别为44.82% vs 29.92%、32.66% vs 36.95% (P值均>0.05)。

3 TIPS治疗

对于抗凝治疗无效的患者，可转换TIPS治疗，从而快速缓解患者的腹水和门静脉高压症状。行TIPS的患者多病情较重，且此前可能经历抗凝治疗，术前应确认患者凝血功能情况，停用抗凝药物(低分子肝素停用12 h，服用华法林导致的INR延长予维生素K拮抗)，降低手术风险。术中按TIPS常规进行，由于PA-HSOS患者门静脉不宽且血管内膜水肿明显，术中需警惕腹腔出血以及误穿胆道造成胆道出血的并发症，术后应密切监测患者生命体征、血常规及肝功能、感染指标。如发现胆道出血、急性胆管炎并发症，应及时行内镜逆行胰胆管造影术，必要时放置鼻胆管或胆道支架引流。需根据患者肝功能情况强化保肝对症支持治疗，如合并肝衰竭，可考虑行人工肝支持治疗。

前述纳入108例患者的队列研究[7]中，抗凝治疗或非抗凝治疗无效患者共50例，其中29例患者转换TIPS治疗，28例成功(96.6%)，并且获得了长期存活(中位随访时间293 d)，1例死于术中腹腔出血。而其余21例未行TIPS治疗患者均死亡。这也证明TIPS治疗是抗凝治疗无效后的一个良好拯救治疗措施。2020年，一项单中心回顾性研究[9]纳入了54例PA-HSOS患者，对比了TIPS治疗和常规治疗的预后，TIPS组的生存率显著优于常规保守治疗组(P=0.001)，两组的1年累积生存率分别为94.6%和57.8%。2021年，一项纳入116例行TIPS治疗的PA-HSOS患者的单中心回顾性研究[10]分析了患者的预后及影响因素，在19.25个月的中位随访期内，99例(85.3%)患者存活，17例(14.7%)患者死亡。多因素分析显示，基线PT时间延长(>17.85 s)以及术后5 d胆红素>9 mg/dL是PA-HSOS患者术后死亡的独立危险因素。同年，另一项纳入102例患者的单中心回顾性研究[11]分析了PA-HSOS患者疾病严重程度与TIPS术后预后的关联，结果显示，在14.52个月的中位随访期内，不同严重度患者的生存时间有显著差异(P=0.023)，中度患者的死亡风险是轻度患者的1.575倍(P=0.654)，重度和极重度患者的死亡风险是轻度患者的7.424倍(P=0.01)。

4 以抗凝治疗应答为导向的鼓楼严重度分级(drum tower severity scoring,DTSS)系统

从上述研究可知，PA-HSOS患者的疾病严重程度对于不同治疗方式的有效率和预后都有影响，但如何根据患者的基线数据预测患者对治疗的反应和预后尚不明朗，怎样针对患者的病情选择个体化的治疗方案是临床的痛点。一项单中心回顾性研究[12]纳入了172例患者，按3∶1的比例将入组患者分为训练集和验证集，根据抗凝治疗是否有应答对患者进行分组，采用二元逻辑回归建立相关模型以期预测患者的病情严重程度以及指导治疗方案。最终得到一个预测公式：Logit(P)=0.004×AST(U/L)+0.019×TBil(μmol/L)-0.571×纤维蛋白原(Fb，g/L)-0.993×峰值门静脉流速(PVV，cm/s)+1.122，并通过量化以上指标建立了PA-HSOS鼓楼严重度分级系统(表1)。在训练集(n=127)中，该系统的受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.787 (95%CI：0.706～0.868，P<0.001)。当低截断值为6.5分时，预测抗凝及支持治疗无应答的灵敏度和阴性预测值分别为94.7%和88%；当高截断值为10.5分时，特异度和阳性预测值分别为92.9%和78.3%。在验证集(n=40)中，该系统的AUC为0.808(95%CI： 0.670～0.946，P=0.002)。当低截断值为6.5分时，灵敏度和阴性预测值分别为92.6%和60%，当高截断值为10.5分时，特异度和阳性预测值均为100%。在复诊患者(接受抗凝联合支持治疗满1周或2周)中效能同样稳定：AUC1周=0.812(95%CI： 0.725～0.898，P<0.001)；AUC2周=0.783(95%CI：0.663～0.902，P<0.001)。

综上，4～6分的患者被定义为轻度，7～10分患者被定义为中度，11～16分患者被定义为重度。轻度患者其实际抗凝应答率为88%，因此该类患者可接受抗凝治疗并门诊随访。重度患者实际抗凝无应答率为78.3%，针对该类患者，直接TIPS治疗或许是更合理的方案。而中度患者实际抗凝无应答率为45.6%，该类患者应住院抗凝治疗并接受严密监测，一旦出现抗凝无应答应尽早TIPS治疗。

表1 DTSS系统

5 小结

抗凝(低分子肝素和/或华法林)-TIPS阶梯治疗是目前对PA-HSOS患者推荐的标准治疗策略。患者在疾病确诊后，可依据鼓楼严重度分级系统对患者病情进行评估，4～6分的轻度患者在家抗凝，每2周门诊随访，7～10分的中度患者住院抗凝，每周复查以评估病情，必要时序贯TIPS治疗，11～16分的重度患者直接行TIPS治疗以避免不良预后。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：张玮负责查找文献，撰写文稿；诸葛宇征负责确定写作思路，指导文章撰写及最后定稿。