门冬氨酸鸟氨酸颗粒辅助治疗婴儿胆汁淤积肝病疗效

吴俊峰，胡海燕，蒋福亮

福建省泉州市妇幼保健院儿童医院感染科，福建泉州 362000

婴儿胆汁淤积症是新生儿期常见的肝胆性疾病，病因较复杂，主要是肝细胞、胆管在产生胆汁、分泌胆汁、排泄胆汁过程出现障碍，引起胆汁酸、胆红素异常增高的临床症候群[1]，包括解剖结构功能异常、感染、遗传代谢性疾病,通过早期的诊断给予干预治疗,防止或减缓因胆汁淤积导致肝纤维化肝硬化，甚至肝衰竭，从而导致患儿死亡，显得尤为重要。临床上常用熊去氧胆酸口服利胆、腺苷蛋氨酸静滴保肝等治疗，取得一定的疗效，该研究选择2015年1月—2019年2月入院诊断为胆汁淤积性肝病的患儿386例作为研究对象，分析门冬氨酸鸟氨酸颗粒辅助治疗胆汁淤积性肝病的疗效，现报道如下。

1 资料与方法。

1.1 一般资料

选取该院收住入院的胆汁淤积性肝病患儿共386例。按照入院ID编码用随机数表法均分为治疗组和对照组，各193例。对照组男98例，女95例；年龄32~192 d，平均（96.25±18.21）d。治疗组男101例，女92例；年龄35~184 d，平均（93.41±16.33）d。两组资料在性别、年龄对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有入组的患儿家长均对该研究、治疗详细了解，并签署知情同意书，研究通过该院医学伦理委员会批准。

纳入标准：患儿经检查均确诊为胆汁淤积肝病、年龄<1周岁、尿液颜色深，大便呈浅黄色或灰白色、对该研究药物无过敏现象。排除标准：胆道闭锁、胆道畸形、囊肿等外科性疾病患儿。

1.2 方法

生化指标检查：两组患儿均予清晨空腹采静脉血2~3 mL，静置后离心15 min，取血清用全自动生化分析仪检测所有患儿的样本的总胆红素、直接胆红素、胆汁酸、丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶。

两组均予病因治疗及对症处理，对照组常规给予腺苷蛋氨酸静滴、熊去氧胆酸口服保肝利胆及补充多种脂溶性维生素A、D、E、K等治疗，连续治疗2周。治疗组在此基础上给予口服门冬氨酸鸟氨酸颗粒（国药准字H20060632；规格：3.0 g/包）2周，用法及用量为：1.5 g/次，2次/d。

1.3 观察指标

1.3.1 两组患儿治疗前后肝功能指标 治疗前检测两组患儿的肝功能指标包括总胆红素、直接胆红素、胆汁酸、丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶的数值，治疗2周后分别复查两组患儿肝功能指标，并进行对比。

1.3.2 两组患儿治疗2周期间出现的不良反应①发热：入院时体温正常，诊疗期间体温有1次超过37.3℃，并排除入院后的各种院内感染；②皮疹：诊疗期间全身部位新出现的各类皮疹；③腹泻、呕吐：诊疗期间出现排便次数增加、性状改变、吐奶或恶心等症状，对上述各类症状进行记录，并对比。

1.4 统计方法

采用SPSS 21.0统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间差异比较进行t检验；计数资料以[n(%)]表示，组间差异比较进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿肝功能指标对比

治疗前，两组患儿肝功能指标对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患儿肝功能指标的总胆红素（TB）、直接胆红素（DB）、胆汁酸（TBA）、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）均明显低于治疗前，且治疗组明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 治疗前后两组患儿肝功能指标对比(±s)Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups of children before and after treatment(±s)

表1 治疗前后两组患儿肝功能指标对比(±s)Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups of children before and after treatment(±s)

组别时间TB（μmol/L）DB（μmol/L）TBA（μmol/L）ALT（U/L） AST（U/L）对照组（n=193）治疗组（n=193）治疗前治疗后治疗前治疗后t/P（对照组治疗前后）值t/P（治疗组治疗前后）值t/P(治疗后组间)值225.31±33.16 158.95±19.17 235.35±32.22 145.37±17.84 8.995/＜0.001 9.263/＜0.001 7.204/＜0.001 172.6±36.84 93.12±15.82 169.39±28.72 87.14±12.64 13.927/＜0.001 11.674/＜0.001 4.103/＜0.001 103.26±10.46 67.15±12.69 98.74±9.16 54.18±10.62 5.564/＜0.001 6.012/＜0.001 10.889/＜0.001 101.26±16.85 72.54±9.16 104.62±8.73 57.16±9.67 2.158/0.002 5.062/＜0.001 16.041/＜0.001 70.54±9.18 60.14±8.17 71.35±9.85 48.15±7.39 1.965/0.003 4.938/＜0.001 15.120/＜0.001

2.2 两组患儿不良反应发生率比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患儿不良反应发生率对比[n（%）]Table 2 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of children[n（%）]

3 讨论

婴幼儿黄疸是临床儿科医生工作期间常见的疾病之一，当血清胆红素含量>34.2μmol/L(2 mg/dl)时，皮肤、巩膜、黏膜等处可出现肉眼可见的黄染[2]。黄疸可分为生理性黄疸或病理性黄疸。由于部分患儿早期的黄疸临床表现不明显，所以容易造成误诊及延误治疗。依照2004年北美儿科胃肠、肝病及营养协会制订的诊断标准，通过对患儿肝功能：血清总胆红素、直接胆红素及转氨酶等指标的评估、分析，能够及时诊断胆汁淤积性肝病。

目前对婴儿胆汁淤积症的研究，除新生儿由于免疫功能不成熟，受胎龄、早产、缺氧窒息、感染、肠外营养等因素影响，还更深入认识到，肝脏中Na+-K+-ATP酶活性降低，胆汁酸合成代谢过程中参与的胆固醇7α-羟化酶、细胞色素P450酶和甾醇-12α-羟化酶减少，参与胆汁酸形成、排泄的有摄取型转运体、外排型转运体、有机溶质转运体和胆盐输出泵等，这几种转运体出现失衡，肠道胆汁酸的肠肝循环障碍等[3-4]原因都会造成婴幼儿胆汁淤积性肝病。胆汁淤积症由于肝内的胆汁酸浓度增高，内源性疏水性胆汁酸增多，对肝细胞的破坏增加，导致肝细胞的缺氧，肝小叶结构异常，胆道上皮受损，肝细胞变性、坏死，细胞膜的通透性增高，肝细胞胞浆中的ALT释放入间质液和血液中，而AST存在肝脏、心肌、骨骼肌、肾脏、胰腺等脏器，肝脏受损时，AST也会释放入血液中。所以胆汁淤积症的患儿生化指标中总胆红素（TB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、胆汁酸（TBA）等增高[5]。

该研究对该院诊断386例排除外科系统疾病的婴儿胆汁淤积性肝病患儿，通过临床表现、肝功能、血串联质谱、尿气象色谱分析、肝穿刺病理检查、肾功能、核素肝胆动态显影、测序技术进行基因检测等方法进行病因诊断[6-7]。归纳该研究组的病因占比以下3种病因为主。①病毒感染，其中巨细胞病毒感染占大多数。②遗传代谢性疾病，以Citrin蛋白缺陷症为主。③早产儿肝内营养相关性胆汁淤积。这些患儿临床表现为黄疸迁延不退，或退而复现，大便颜色变浅或白，尿液颜色呈深黄，伴肝/脾肿大或不肿大，部分患儿伴有皮肤瘙痒[8-9]。肝功能指标检查结果显示血清总胆红素升高以直接胆红素增高为主，胆汁酸增高，丙氨酸氨基转移酶和/或天冬氨酸氨基转移酶升高。对有相对病因的患儿给予对症处理，如巨细胞病毒感染患儿给予更昔洛韦静滴抗病毒，希特林蛋白缺陷症患儿给予深度水解含中链三酰甘油奶粉喂养，早产儿肝内营养相关性胆汁淤积患儿停止肠外营养，给予肠内营养等措施[10]。入组的所有患儿均按照目前常用的方案，给予熊去氧胆酸[10 mg/（kg·次），2次/d]口服利胆，腺苷蛋氨酸[0.3~0.6/（次·d），加入5%GS]静滴保肝治疗[11-12]。

腺苷蛋氨酸是人体的生理活性分子，能够稳定细胞膜，增强流动性并提高Na+-K+-ATP酶活性，使谷胱甘肽、半胱氨酸的合成增加，提高肝细胞的解毒作用，加快胆汁的排泄，降低血清中胆汁酸的浓度，发挥保肝作用[13-14]。肝细胞内富含线粒体，线粒体含有大量的酶及多种底物的转移因子，包括三羧酸循环、尿素循环的酶系。三羧酸循环过程能为机体提供大量的能量。鸟氨酸循环的过程是：肝细胞中的线粒体将一分子氨与一分子二氧化碳在氨甲酰磷酸合成酶的催化下生成氨甲酰磷酸，氨甲酰磷酸与进入线粒体的鸟氨酸代谢生成精氨酸，精氨酸进入胞质，通过尿素循环形成尿素，尿素随尿排出体外，使体内血氨维持一定水平。胆汁淤积性肝病患儿，由于肝细胞缺氧、受损，导致三羧酸循环、尿素循环障碍。三羧酸循环障碍又导致供能下降的恶性循环。体内各种氨基酸在转氨基、脱氨基、氨基化的代谢过程中分解产生氨，尿素循环障碍使血氨排出减少，如果血氨在体内浓度过高，会对细胞产生毒性作用，产生兴奋、呕吐、意识障碍、惊厥等精神神经症状。

该研究通过大样本随机对照研究发现，治疗后两组总胆红素、直接胆红素、胆汁酸、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平均明显下降（P＜0.05），组间比较发现，治疗组TB（145.37±17.84）μmol/L、DB（87.14±12.64）μmol/L、TBA（54.18±10.62）μmol/L、ALT（57.16±9.67）U/L、AST（48.15±7.39）U/L明显低于对照组（158.95±19.17）μmol/L、（93.12±15.82）μmol/L、（67.15±12.69）μmol/L、（72.54±9.16）U/L、（60.14±8.17）U/L（P＜0.05）。多项研究提出熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积性肝病，降低胆红素、胆汁酸、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶取得较好的疗效[15-17]。熊去氧胆酸是亲水性非细胞毒性胆汁酸，促进液体胆固醇晶体复合体的合成，增加肝脏过氧化氢酶的活性，减少肝脏脂肪，提高抗毒解毒能力[18-20]，拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护细胞膜，减少肠道对疏水胆汁酸的吸收，有利胆汁酸的分泌并改变胆汁酸的成分，对肝脏有一定的保护作用，对胆固醇的合成有一定的抑制作用[21]。

该研究中给予门冬氨酸鸟氨酸颗粒口服辅助治疗婴儿胆汁淤积性肝病。门冬氨酸鸟氨酸在20世纪，主要用来解酒[22-23]、药物性肝损伤、肝性脑病的治疗[24-25]。门冬氨酸鸟氨酸颗粒是二肽聚合物，它在体内可分解为L-门冬氨酸和鸟氨酸。L-门冬氨酸促进了三羟基酸循环能量的合成，改善肝细胞的缺氧和促进肝功能的恢复[26]，并且L-门冬氨酸能促进谷胱甘肽、谷氨酰胺等物质的合成，具有抗氧化、解毒，恢复肝功能，降低肝脏炎症反应的作用[27]。在尿素循环过程中，在鸟氨酸氨基甲酰转移酶的参与下，鸟氨酸与氨甲酰磷酸合成瓜氨酸，促进尿素合成代谢，使血氨变成谷氨酰胺、谷胱甘肽，同样具有解毒、抗氧化、保肝及降低血氨的作用[28]。根据最新的研究，门冬氨酸鸟氨酸的抗炎作用可能与N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体有关，它能抑制炎性小体的活性，降低了肝脏炎性反应[29]。门冬氨酸鸟氨酸和熊去氧胆酸合用，在治疗胆汁淤积性肝病的过程中，有改善肝脏微循环及促进蛋白合成的功效[30]。在治疗组中使用门冬氨酸鸟氨酸与对照组比较，降低转氨酶作用明显。门冬氨酸鸟氨酸颗粒服用后，在肠道内分解成两种内源性的氨基酸：L-鸟氨酸及门冬氨酸，其安全性高。通过对两组患儿治疗的不良反应研究发现，治疗组不良反应发生率为9.3%，对照组为8.8%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），这与魏屏等[31]人的研究结果相似，其研究选择96例胆汁淤积肝病婴儿作为研究对象，观察组不良反应发生率12.5%与对照组的6.25%进行对比，差异无统计学意义（P＞0.05），说明门冬氨酸鸟氨酸颗粒辅助治疗胆汁淤积性肝病婴儿中不良反应较小，具有较高的安全性。

综上所述，该研究提示口服门冬氨酸鸟氨酸颗粒辅助治疗婴儿胆汁淤积性肝病，降低血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶的作用较显著，不良反应小，值得临床推广使用。