低分子肝素治疗早发型重度子痫前期患者的疗效分析

刘 晶 张亚丽 王宇威 梁葵香

滨州医学院附属医院妇产科，山东滨州 256600

早发型重度子痫前期（early onset severe preeclampsia，EOSP）发病早、进展快、病情重，严重影响母婴结局，近些年由于生活水平的提高和生活习惯的改变其发病率正在逐年升高[1]，有学者考虑其病因与母体、胎儿、胎盘等因素有关[2-3]，目前仍缺乏有效的治疗方案。EOSP 以往多采用以降压解痉镇静为主的常规对症治疗[4-5]，目前治疗EOSP 的首选解痉挛药物为硫酸镁，其通过抑制释放乙酰胆碱、阻断神经传导来改善血管平滑肌痉挛达到降压目的[6]，但起效缓慢，并发症多，且只降压解痉治疗而对改善患者血液高凝状态效果有限，基于孕产妇本身形成的血栓前状态以及EOSP的病理变化特点，抗凝治疗逐渐成为EOSP 的期待治疗方案。低分子肝素（low molecular-weight heparin，LMWH）作为一种抗凝、抗血栓、保护血管内皮药物目前已被广泛应用于产科的许多常见疾病，其中就包括EOSP[7]。本研究旨在探讨在常规治疗基础上加用LMWH 治疗EOSP 的疗效分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020年1月至2021年9月期间因早发型重度子痫前期就诊于滨州医学院附属医院的72 例患者的临床资料，将行常规治疗的36 例患者作为对照组，将在常规治疗基础上加用低分子肝素治疗的36 例患者作为观察组。对照组中，年龄23～38岁，平均（30.97±4.37）岁；孕龄28～34 周，平均（32.50±3.61）周，孕次1～4 次，平均（2.47±1.03）次；产次0～3次，平均（1.36±0.76）次；孕前体重指数19～29 kg/m2，平均（24.56±3.62）kg/m2。观察组中，年龄22～37 岁，平均（29.61±4.10）岁；孕龄28～34 周，平均（32.19±3.47）周；孕次1～4 次，平均（2.36±1.07）次；产次0～3 次，平均（1.28±0.94）次；孕前体重指数19～29 kg/m2，平均（24.19±3.06）kg/m2。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已获得滨州医学院附属医院伦理委员会批准，研究对象均知情同意并签署知情同意书。

纳入标准：①均符合第九版《妇产科学》中EOSP的诊断标准[8]；②发病孕周<34 周；③均为单胎妊娠且无终止妊娠指征；④临床资料完整。

排除标准：①过敏体质及对低分子肝素过敏者；②存在出血倾向或出血性疾病者；③合并肝肾功能异常、认知障碍、精神失常者；④合并心脏、内分泌或免疫等系统疾病；⑤合并其他影响本研究观察指标的疾病。

终止妊娠指征[9-11]：①在严密监测下运用足够剂量的降压药物血压控制仍不满意或出现HELLP 综合征、肝肾功能损伤、胎盘早剥等严重母体并发症；②胎儿宫内窘迫；③严重胎儿生长受限；④器官功能严重受损；⑤孕龄≥34 周。

1.2 方法

对照组采用常规治疗方案。患者入院后给予吸氧、左侧卧位、抬高臀部、解痉、降压、促胎肺成熟以及合理扩容、适当利尿等常规对症治疗措施。观察组采用常规治疗联合低分子肝素治疗方案。在对照组治疗的基础上给予低分子肝素（河北常山生化药业有限公司、生产批号：F402210619、规格0.4 ml∶4100AXaIU）腹壁皮下注射进行治疗，1 次4100 U，1 次/d，连续治疗7 d。终止妊娠前24 h 应予以停药处理。

治疗过程中密切观察患者心率、血压、胎心及24 h 尿量变化。

1.3 观察指标

①观察两组患者治疗前后收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic pressure，DBP）、24 h尿蛋白定量及羊水量改变情况。羊水量采用羊水指数（amniotic fluid index，AFI）表示。②观察两组患者治疗前后凝血纤溶相关指标变化情况，包含：凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplatin time，APTT）、血栓弹力图（thrombelastography，TEG）、血浆纤维蛋白原（fib rinogen，FIB）和D-二聚体（D-Dimer，D-D）。③两组患者治疗前后脐动脉血流指标变化情况，包含脐动脉搏动指数（pulsatility index，PI）、阻力指数（resistance index，RI）及收缩期与舒张期流速比（peak systolic velocity/end diastolic，S/D）。④两组患者早产、新生儿生长受限、HELLP 综合征、胎盘早剥和弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等母儿不良结局发生率情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间数据比较采用独立样本t检验，组内数据比较采用配对t检验；计数资料以率表示，组间数据比较采用χ2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血压、24 h 尿蛋白定量及羊水量的比较

治疗前两组的SBP、DBP、24 h 尿蛋白定量和羊水量比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后的SBP、DBP 及24 h 尿蛋白定量均低于本组治疗前，且观察组治疗后的SBP、DBP 及24 h 尿蛋白定量均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗后的羊水量高于本组治疗前，且观察组治疗后的羊水量高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后血压、24 h 尿蛋白定量及羊水量的比较（±s）

表1 两组治疗前后血压、24 h 尿蛋白定量及羊水量的比较（±s）

注 SBP：收缩压；DBP：舒张压；AFI：羊水指数；1 mmHg=0.133 kPa

组别收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）24 h 尿蛋白定量（g）AFI（cm）对照组（n=36）治疗前治疗后t 值P 值观察组（n=36）治疗前治疗后t 值P 值163.53±10.00 125.97±7.24 17.458＜0.001 97.17±10.10 91.28±5.74 3.254 0.003 5.93±1.70 4.82±1.42 2.844 0.007 5.52±0.59 6.24±0.85 3.923＜0.001 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值163.25±8.73 120.56±6.23 30.937＜0.001 0.126 0.900 3.403 0.001 96.89±10.42 86.69±5.56 6.050＜0.001 0.115 0.909 3.443 0.001 5.61±1.44 3.65±1.10 7.389＜0.001 0.876 0.384 3.888＜0.001 5.41±0.49 7.54±1.04 11.686＜0.001 0.916 0.363 5.808＜0.001

2.2 两组患者治疗前后凝血指标的比较

两组患者治疗前的PT、APTT 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；对照组患者治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05），观察组患者治疗后的PT、APTT较治疗前均升高，且高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后凝血指标的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后凝血指标的比较（±s）

注 PT：凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血活酶时间

组别PT（s）APTT（s）对照组（n=36）治疗前治疗后t 值P 值观察组（n=36）治疗前治疗后t 值P 值10.33±1.19 10.57±1.23 1.254 0.217 33.28±3.26 33.79±2.67 1.025 0.312 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值10.19±1.20 11.27±1.33 9.724＜0.001 0.492 0.625 2.311 0.024 33.13±3.14 35.27±2.96 11.912＜0.001 0.207 0.837 2.219 0.030

2.3 两组患者治疗前后纤溶指标的比较

两组EOSP 患者治疗前的D-D 和FIB 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；对照组患者治疗后的D-D与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）；对照组患者治疗后的FIB 低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后的D-D 和FIB 低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；且观察组治疗后的D-D 和FIB 低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后纤溶指标比较（±s）

表3 两组患者治疗前后纤溶指标比较（±s）

注 FIB：血浆纤维蛋白原；D-D：D-二聚体

组别D-D（mg/L）FIB（g/L）对照组（n=36）治疗前治疗后t 值P 值观察组（n=36）治疗前治疗后t 值P 值3.61±0.74 3.51±0.69 0.546 0.589 5.69±0.88 5.08±0.87 2.848 0.007 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值3.54±0.68 3.15±0.64 2.511 0.017 0.399 0.691 2.317 0.023 5.56±0.85 3.56±0.74 11.970＜0.001 0.642 0.523 7.960＜0.001

2.4 两组患者治疗前后脐动脉血流指标的比较

两组患者治疗前的PI、RI 和S/D 值比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后的PI、RI 和S/D 值均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；且观察组的PI、RI 和S/D 值均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。

表4 两组患者治疗前后脐动脉血流指标的比较（±s）

表4 两组患者治疗前后脐动脉血流指标的比较（±s）

注 PI：脐动脉搏动指数；RI：阻力指数；S/D：收缩期与舒张期流速比

组别PI 值RI 值S/D 值对照组（n=36）治疗前治疗后t 值P 值观察组（n=36）治疗前治疗后t 值P 值1.12±0.15 1.05±0.22 2.706 0.010 0.68±0.07 0.65±0.08 5.396＜0.001 3.13±0.50 2.67±0.34 7.977＜0.001 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值1.10±0.15 0.94±0.20 7.366＜0.001 0.673 0.503 2.251 0.028 0.67±0.06 0.57±0.05 5.897＜0.001 0.760 0.450 2.468 0.016 3.07±0.49 2.50±0.26 8.147＜0.001 0.523 0.603 2.432 0.018

2.5 两组患者母体并发症总发生率的比较

观察组母体并发症总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表5）。

表5 两组患者母体并发症总发生率的比较[n（%）]

2.6 两组患者新生儿不良结局总发生率的比较

观察组新生儿不良结局总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表6）。

表6 两组患者新生儿不良结局总发生率的比较[n（%）]

3 讨论

EOSP 属于妊娠期高血压疾病的范畴，是子痫前期的一种特殊类型，具有发病早、进展快、病情重的特点[12]。EOSP 的基本病理生理变化是全身小动脉痉挛与血管内皮受损并存，凝血-纤溶机制失衡，血小板消耗，释放大量纤维蛋白原和D-D 等物质，引发血液高凝状态，进而导致全身各处器官系统灌注下降，出现多脏器损伤以及胎盘功能低下，以致形成胎儿生长受限、胎盘早剥、HELLP 综合征、胎儿宫内窘迫、胎死宫内等不良妊娠结局[13-15]。以往的常规治疗措施，起效缓慢，并发症多，效果有限，因此为保证母儿安全使得终止妊娠成为其控制患者病情的有效手段[16-17]，但是这种治疗手段易引起医源性早产，为此在母儿安全的前提下进一步探究控制EOSP 有效的期待性治疗方法，改善母儿不良妊娠结局，成为近年来研究的热点问题[18]。目前研究表明，抗凝治疗在改善EOSP 患者母儿不良结局方面取得较大进展。LMWH 在发挥其有效抗凝作用的同时并不增加出血风险[19]，因而LMWH成为临床上应用较为广泛的抗凝药物[20]。其不仅可以通过提高纤溶酶原活性以改善血液高凝状态来抑制FIB 的生成，还可以通过清除已经形成的FIB 以增加绒毛基底膜的通透性来提高胎盘营养物质交换能力，从而保障胎儿发育[21-22]。加之LMWH 半衰期较长，不能通过胎盘且在乳汁中也未见分泌，证实了LMWH在妊娠期和产褥期用药安全可行[23]。

本研究结果显示，两组患者治疗后血压和24 h尿蛋白定量低于本组治疗前，且观察组下降幅度大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），这说明常规治疗虽有一定效果，但LMWH 联合常规治疗更能有效降低血管阻力，抑制神经肌肉活动；更有力保护肾脏功能，降尿蛋白水平更为显著；两组患者治疗后羊水量高于本组治疗前，且观察组上升幅度大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），说明加用LMWH 治疗EOSP 可以更加显著增加胎盘灌注量，从而改善胎盘微循环来升高羊水量。在凝血纤溶功能方面，观察组患者治疗后的凝血指标PT、APTT 高于本组治疗前，D-D 和FIB 低于本组治疗前，且变化幅度均大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），而对照组患者治疗前后的PT、APTT 和D-D 指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），分析其原因可能是LMWH 在发挥其抗凝作用抑制凝血因子降低血液粘稠度改善血液高凝状态的同时也激发了纤溶系统功能的恢复，重新达到了凝血-纤溶系统的平衡状态。脐动脉是胎儿从母体中获取营养的唯一通路，反映胎盘微循环状态，进而评价胎儿是否缺氧[24]。虽两组患者治疗后的PI、RI 和S/D 值均低于本组治疗前，但观察组下降幅度大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），这表明LMWH 可通过改善胎儿-胎盘循环来恢复胎盘血循环以利胎儿生长发育，这与陈燕等[25]的研究结果相符。观察组患者母体并发症和新生儿不良结局总的发生率均低于对照组（P<0.05），提示LMWH 可有效改善母儿不良结局。

综上所述，LMWH 联合常规疗法治疗EOSP 可以更加有效改善患者症状，显著发挥抗凝、抗血栓等作用，明显改善各胎盘循环，大力减少母儿不良结局，有力保障母婴安全，疗效可靠效果显著，值得临床推广应用。