血清阿立新-A、葡萄糖转运蛋白-4与多囊卵巢综合征不孕症患者促排卵疗效的相关性

宋风霞，王丽辉

（新郑市天佑中医院 产科，河南 郑州 451150）

阿立新-A（Orexin-A）是一种参与能量代谢及胰岛素分泌的神经肽，参与下丘脑-垂体-性腺轴调节，具有相对较广泛的生理作用［1］。葡萄糖转运蛋白-4（glucose transporter 4，GLUT-4）影响机体葡萄糖转运，其低表达会引起子宫内膜局部胰岛素抵抗［2］。多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）属于临床常见的妇科内分泌疾病［3］，常伴有胰岛素抵抗、肥胖等。PCOS患者血清胰岛素水平升高会导致子宫内膜局部胰岛素抵抗，进而影响子宫内膜局部糖代谢，引起不孕［4］。数据显示，13%育龄女性生育受PCOS困扰［5］。基于此，本文选取PCOS不孕症患者作为研究对象，在治疗前后检查血清Orexin-A、GLUT-4水平，分析其与促排卵疗效的关系，现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取新郑市天佑中医院2020年1月至2021年3月诊治的73例PCOS不孕症患者，将其纳入研究组。另选取同期40例健康体检并证实为健康者（女性）作为对照组。研究组年龄24～36（31.47±2.28）岁，不孕时间1～8（4.02±1.02）a，体质量指数（body mass index，BMI）23～30（24.47±0.48）kg·m-2。对照组年龄23～36（31.41±2.29）岁，BMI 23～30（24.41±0.44）kg·m-2。两组年龄、BMI比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可对比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准，且两组受试者均签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：（1）研究组患者符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》中相关标准；（2）成年；（3）知情同意。排除标准：（1）合并其他严重性基础疾病；（2）恶性肿瘤或其他宫颈类疾病；（3）代谢性疾病或妇科疾病；（4）精神疾病；（5）酗酒、吸毒等不良嗜好。PCOS不孕症诊断内容：高雄激素血症或高雄激素的临床表现（多毛或痤疮）；稀发排卵或不排卵。超声检查在月经周期或黄体酮撤退后出血的3～5 d，双侧卵巢均有12个以上，直径2～9 mm小卵泡或卵巢体积增大（10 mL及以上未测，卵巢体积为0.5 cm与长、宽、厚的乘积）。

1.3 研究方法（1）血清指标。抽取对照组患者外周静脉血5 mL，在治疗前1 d抽取研究组患者外周静脉血5 mL，3 000 r·min-1离心处理10 min，半径为8 cm，留取血清。使用全自动生化分析仪检测血清Orexin-A、GLUT-4水平，使用荧光免疫法检测血清黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、雌二醇（estradiol，E2）水平。（2）胰岛素抵抗。使用生化检测仪检测患者胰岛素抵抗指数，以指数＞2.62为胰岛素抵抗标准，将患者分成胰岛素抵抗组及非抵抗组。（3）促排卵治疗。在月经结束第5天开始治疗，克罗米芬（上海衡山药业有限公司，国药准字H31021107）每日50 mg，口服，连续用药5 d。（4）排卵情况。使用排卵试纸检测排卵情况，以血清人绒毛膜促性腺激素阳性作为成功排卵标准，将患者分成排卵成功组及失败组。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件处理数据。对年龄、血清Orexin-A、GLUT-4等计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两两比较采用t检验；对促排卵治疗等计数资料使用例数和百分数（%）表示，采用χ2检验；相关性分析采用Pearson检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清Orexin-A、GLUT-4水平研究组中胰岛素抵抗41例，非抵抗32例；成功排卵53例，失败20例。研究组血清Orexin-A、GLUT-4水平低于对照组（P＜0.05）。胰岛素抵抗组血清Orexin-A、GLUT-4水平低于非抵抗患者（P＜0.05）。成功排卵组血清Orexin-A、GLUT-4高于非失败组（P＜0.05）。见表1、2、3。

表1 对照组与研究组血清Orexin-A、GLUT-4水平比较（±s，ng·L-1）

表1 对照组与研究组血清Orexin-A、GLUT-4水平比较（±s，ng·L-1）

注：Orexin-A为阿立新-A；GLUT-4为葡萄糖转运蛋白-4。

组别 例数Orexin-A GLUT-4对照组40 405.29±35.09 598.26±71.26研究组 73 336.81±41.27 446.70±56.39 t 9.309 12.421 P ＜0.001 ＜0.001

表2 胰岛素抵抗组与非抵抗组血清Orexin-A、GLUT-4水平比较（±s，ng·L-1）

表2 胰岛素抵抗组与非抵抗组血清Orexin-A、GLUT-4水平比较（±s，ng·L-1）

注：Orexin-A为阿立新-A；GLUT-4为葡萄糖转运蛋白-4。

组别 例数Orexin-A GLUT-4胰岛素抵抗组41 278.69±39.62 389.28±71.26非抵抗组 32 365.18±40.27 482.16±73.69 t 9.169 5.421 P ＜0.001 ＜0.001

表3 成功排卵组与失败组血清Orexin-A、GLUT-4水平比较（±s，ng·L-1）

表3 成功排卵组与失败组血清Orexin-A、GLUT-4水平比较（±s，ng·L-1）

注：Orexin-A为阿立新-A；GLUT-4为葡萄糖转运蛋白-4。

Orexin-A GLUT-4成功排卵组组别 例数53 371.59±39.62 477.69±42.19失败组 20 265.29±41.06 371.27±46.92 t 11.194 10.046 P ＜0.001 ＜0.001

2.2 血清性激素水平研究组LH、E2水平低于对照组（P＜0.05），FSH水平与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。胰岛素抵抗组LH高于非抵抗组（P＜0.05），E2低于非抵抗组（P＜0.05），FSH水平与非抵抗组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。成功排卵组LH、E2高于失败组（P＜0.05），FSH水平与失败组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4、5、6。

表4 对照组与研究组血清性激素水平比较（±s）

表4 对照组与研究组血清性激素水平比较（±s）

注：LH为黄体生成素；E2为雌二醇；FSH为卵泡刺激素；1 U＝16.67 nkat。

组别 例数 LH/（IU·L-1）E2/（pmol·L-1）FSH/（IU·L-1）40 13.39±2.19 312.58±54.29 7.08±1.14研究组 73 10.58±3.05 285.26±44.92 7.15±1.23 t对照组5.141 2.868 0.303 P ＜0.001 ＜0.001 0.761

表5 胰岛素抵抗组与非抵抗组血清性激素水平比较（±s）

表5 胰岛素抵抗组与非抵抗组血清性激素水平比较（±s）

注：LH为黄体生成素；E2为雌二醇；FSH为卵泡刺激素；1 U＝16.67 nkat。

组别 例数 LH/（IU·L-1）E2/（pmol·L-1）FSH/（IU·L-1）41 16.28±3.02 296.58±61.26 7.21±1.26非抵抗组 32 12.21±2.93 264.92±58.37 7.09±1.31 t胰岛素抵抗组5.788 2.250 0.394 P ＜0.001 0.024 0.692

表6 成功排卵组与失败组血清性激素水平比较（±s）

表6 成功排卵组与失败组血清性激素水平比较（±s）

注：LH为黄体生成素；E2为雌二醇；FSH为卵泡刺激素；1 U＝16.67 nkat。

组别 例数 LH/（IU·L-1）E2/（pmol·L-1）FSH/（IU·L-1）53 12.59±1.28 296.31±54.29 7.14±1.04失败组 20 10.47±1.73 252.45±41.26 7.09±1.06 t成功排卵组4.989 3.268 0.182 P ＜0.001 0.001 0.855

2.3 血清Orexin-A、GLUT-4水平与性激素水平相关性分析血清Orexin-A、GLUT-4水平与LH呈正相关（r＝0.417、0.392，P＜0.05），与E2、FSH不相关（P＞0.05）。见表7。

表7 血清Orexin-A、GLUT-4水平与性激素水平相关性分析

2.4 血清Orexin-A、GLUT-4水平与胰岛素抵抗指数及排卵疗效相关性分析血清Orexin-A与胰岛素抵抗指数不相关（P＞0.05），GLUT-4水平与胰岛素抵抗指数呈负相关（r＝-0.482，P＜0.05），血清Orexin-A、GLUT-4与排卵疗效呈正相关（r＝0.571、0.623，P＜0.05）。见表8。

表8 血清Orexin-A、GLUT-4水平与胰岛素抵抗指数及排卵疗效相关性分析

3 讨论

PCOS不孕是PCOS最大的危害，探寻疾病发生机制有利于进行针对性治疗，从而治愈不孕，满足育龄女性生育的愿望［6］。目前关于PCOS发生机制尚未完全明确，研究报道其与性激素分泌及下丘脑垂体功能紊乱等因素有关［7］。既往研究发现，LH、FSH、E2影响卵巢功能，其水平下降预示生育能力下降［8］。Orexin-A是下丘脑分泌的神经肽，参与摄食、能量代谢、胰岛素分泌的同时还可调节下丘脑-垂体-性腺轴功能。多项研究发现，PCOS患者血清Orexin-A水平下降，提示血清Orexin-A直接参与PCOS不孕的发生及发展［9-10］。原因是PCOS患者一般存在内分泌及代谢异常，影响摄食量和能量代谢，导致体质量增加和脂肪累积，使得肥胖成为PCOS主要特征之一，致使患者出现了胰岛素抵抗［11-12］。GLUT-4主要负责各类细胞基础糖需求，在静息状态下有95%位于细胞内贮存囊泡内［13-14］。当胰岛素与受体结合后，激发出一系列生物学信号，含有GLUT-4的囊泡向细胞外膜移动，囊泡与细胞外膜融合，GLUT-4与葡萄糖结合，将葡萄糖转运至细胞内。胰岛素水平下降时，GLUT-4从细胞膜外清除并回到贮存囊泡内。由此可见，GLUT-4水平与胰岛素水平关系密切。杨春荣等［15］研究发现，GLUT-4与胰岛素抵抗有关，在胰岛素抵抗发生时，GLUT-4水平降低，导致糖调节异常，这与本研究结果高度相同。

本研究表明，PCOS不孕患者血清Orexin-A、GLUT-4水平较对照组下降，且胰岛素抵抗组血清Orexin-A、GLUT-4水平低于非抵抗组，成功排卵组血清Orexin-A、GLUT-4水平高于失败组。PCOS不孕患者自身存在糖脂代谢异常及下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱，导致血清Orexin-A、GLUT-4水平下降。胰岛素信号转导障碍使GLUT-4释放到细胞膜外含量下降，导致其表达降低，使血糖调节异常。血清Orexin-A水平升高通过作用于代谢及胰岛素分泌等过程减少摄食量，从而减少脂肪堆积，调节代谢。经排卵药物克罗米芬治疗后，患者下丘脑-垂体-性腺轴功能得到纠正，雌激素分泌增加，卵巢功能恢复，LH、E2水平升高，同样促使血清Orexin-A水平增加。而血清Orexin-A水平升高会调节摄食能力、能量代谢及胰岛素分泌，促使机体恢复正常的葡萄糖摄取能力。相关性分析结果显示，血清Orexin-A、GLUT-4水平与LH呈正相关，GLUT-4水平与胰岛素抵抗指数呈负相关，血清Orexin-A、GLUT-4与排卵疗效呈正相关。雌激素分泌异常是PCOS主要表现，高雄激素血症会导致卵巢内卵泡发育障碍，进一步分泌过多的雄激素，形成恶性循环。血清Orexin-A、GLUT-4水平上升可以调节下丘脑-垂体-性腺轴功能及葡萄糖摄取与代谢，在减轻胰岛素抵抗的同时促进雌激素分泌增加，降低雄激素分泌，改善卵巢功能，协同药物促使排卵。Orexin-A、GLUT-4对PCOS不孕作用机制的进一步揭示有助于临床尽早预防及诊断治疗，也有利于制定个性化治疗方案。但本研究仍存在不足，一是未对治疗后PCOS不孕患者的血清Orexin-A、GLUT-4进行研究，无法明确促排卵方案对其影响，同时未进行免疫组化分析，无法切实证明Orexin-A、GLUT-4在子宫组织中表达情况；二是研究样本量较小，未做随访分析，也没有根据Orexin-A、GLUT-4作用机制进行更深层次的探索，导致研究结论及层次较浅，未能达到真正指导临床救治PCOS不孕的目的。

综上所述，血清Orexin-A、GLUT-4在PCOS不孕患者中低表达，并且影响LH分泌及排卵疗效。