肾衰方加减治疗慢性肾脏病3期合并甲状腺功能减退症气虚血瘀证临床研究*

范军，刘泽，王深

（天津市中医药研究院附属医院肾病科，天津 300120）

慢性肾脏病（CKD）是当今社会严重威胁人类健康的重要难题，其发病率不断升高，从2012年的10．8%已经增长至2017年的13．1%。甲状腺功能减退症是指甲状腺激素的合成、分泌或生物学效应不足所致的一组内分泌疾病；是由各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的全身性低代谢综合征。CKD进展与甲状腺功能异常有着密切联系。CKD会导致机体内环境发生改变，进而影响甲状腺的正常功能，从而引起甲状腺激素水平的紊乱，患者处于CKD非血液透析阶段，出现甲状腺功能减退的风险较大[1]。另一方面，甲状腺激素可影响机体新陈代谢，甲状腺激素分泌异常可导致营养不良及代谢调节障碍，进而影响到全身每一个脏器，特别是CKD终末期的生理及病理损伤[2-3]。

改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南建议将CKD分为5期。随着CKD进展，甲状腺激素水平也越来越低，CKD1～2期治疗目标是争取临床缓解，而CKD4～5期非透析患者的治疗目标是降低致残或致命性危险风险，避免或者延缓进入肾脏替代治疗，CKD3期（CKD3）的治疗目标则是保持肾功能稳定，是治疗最关键的时期。中医药在治疗CKD合并甲状腺功能减退症方面有较大优势，针对该病治疗以扶正祛邪、益气活血为法，“以平为期”，使机体达到“阴平阳秘”的正常生理状态。“肾衰方”是张大宁教授经多年临床实践总结自行研制出以补肾健脾、活血通络为法则的经验方。该方出自王清任《医林改错》中的补阳还五汤，由黄芪、当归、川芎、赤芍、水蛭、丹参、白术组成，具有益气、养血、通络之功效。笔者观察“肾衰方”加减联合西医治疗对CKD3合并甲状腺功能减退的疗效、肾功能、内分泌、脂代谢及不良反应等方面的影响，现报道如下。

1 研究对象

1.1 一般资料纳入2019年1月——2020年10月就诊于天津市中医药研究院附属医院，诊断为CKD3合并甲状腺功能减退症气虚血瘀证且年龄为18～55岁的患者60例，其中男29例，女31例。将入组者平均随机分对照组和治疗组（通过随机序列数编号，按序号单双分组），每组30例。因在本试验治疗过程中，治疗组脱落病例2例，其中因服药不规律脱落1例，因中途失访脱落1例；对照组脱落病例4例，其中因服药不规律脱落1例，因肾功能明显下降，病情加重而退出试验脱落1例，因中途失访脱落2例。因病情加重而退出本试验者均行相关治疗以延缓病情进展，目前病情稳定。最终纳入CKD3期合并甲减患者54例。其中治疗组男16例，女12 例；年龄 18～55 岁，平均年龄（41．40±9．85）岁。对照组男12例，女14例；年龄18～55岁，平均年龄（42．37±9．99）岁。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1.2 纳入标准 1）符合CKD诊断标准者。CKD诊断标准根据2012年美国肾脏病基金会（KDIGO）发布的《CKD评估与管理临床实践指南》[4]制定。2）按照KDIGO分期系统属于CKD3期者，即30 mL/（min·1．73 m2）≤eGFR≤59 mL/（min·1．73 m2）。3）符合甲状腺功能减退症诊断标准者。甲状腺功能减退症诊断标准参照中华医学会内分泌分会发布的2017版《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[5]。4）符合中医辨证气虚血瘀证，参考2002年《中药新药临床研究指导原则》拟定气虚血瘀的辨证依据：①倦怠乏力、食少纳呆、气短懒言、腰膝酸软；②面色晦暗、腰痛、肌肤甲错、肢体麻木。舌脉：舌淡有齿痕，或舌质紫暗或有瘀点瘀斑，脉沉细或涩。中医辨证依据：具备①中2项及以上，加上②中2项及以上，结合舌脉可辨证为气虚血瘀证。5）患者性别不限，年龄18～55岁患者。6）原发病稳定，未服用糖皮质激素或免疫抑制剂等特殊药物治疗者。7）同意作为受试者对象并签署知情同意书者。

1.3 排除标准 1）不符合纳入标准者。2）合并严重原发性疾病如心脑血管疾病、呼吸疾病、肝脏疾病、造血系统疾病等，及严重感染者。3）妊娠或哺乳期妇女，对本试验用药过敏者。4）患精神疾病而不能配合者。5）近期参加过其他任何临床试验者。

2 研究方法

2.1 对照组治疗 参照《CKD评估与管理临床实践指南》（2012 KDIGO）[4]制定对照组治疗方案：1）一般治疗：①改变生活方式：规律运动、戒烟、戒酒、控制体质量；②营养治疗：合理饮食，严格控制蛋白质摄入量；限制钠盐摄入。2）控制血糖：对于血糖高的患者，优先使用胰岛素，根据血糖数值调整胰岛素用量。3）控制血压：对于血压高的患者，优先使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类降压药物，控制血压的同时保护肾功能。4）控制血脂：对于胆固醇高的患者优先选用他汀类药物，对于三酰甘油高的患者优先选用贝特类药物。5）纠正甲状腺功能减退药物：左甲状腺素钠片，依据甲状腺功能确定服用剂量，病情稳定后控制服药剂量为25 μg。

2.2 治疗组治疗 在对照组治疗的基础上，予肾衰方加减，药物组成：黄芪90 g，丹参60 g，当归20 g，赤芍 20 g，川芎 20 g，水蛭 6 g，茺蔚子 15 g，白术15 g。服用方法：水煎服，每日1剂，早晚餐后温服，共服12周。上述药物均出自天津市中医药研究院附属医院中药房饮片。

2.3 观察指标

2.3.1 疗效性指标 1）中医证候积分：将中医证候积分表中各症状按无、轻、中、重的程度分别予以0、1、2、3分，记录治疗前及治疗12周后患者的中医证候积分表。2）记录治疗前及治疗12周后肾小球滤过率（eGFR）、血肌酐（SCr）、同型半胱氨酸（Hcy）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）水平。

2.3.2 安全性指标 1）监测治疗前及治疗12周后生命体征（包括呼吸、脉搏、体温、血压）；2）记录治疗前及治疗12周后天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酰转移酶（GGT）的水平。

2.4 疗效标准 中医证候疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》（试行）[6]患者临床疗效分为：1）临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。2）显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%且＜95%。3）有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%且＜70%。4）无效，中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30%。CKD疗效判定标准参照《慢性肾衰竭中西医结合诊疗指南》[7]相关内容制定疗效评定标准：1）显效：①临床症状积分减少≥60%；②内生肌酐清除率或肾小球滤过率增加≥20%；③血肌酐降低≥20%。2）有效：①临床症状积分减少≥30%；②内生肌酐清除率或肾小球滤过率增加≥10%；③血肌酐降低≥10%。3）稳定：①临床症状有所改善，积分减少＜10%；②内生肌酐清除率或肾小球滤过率无降低，或增加＜10%；③血肌酐无增加，或降低＜10%。4）无效：①临床症状无改善或加重；②内生肌酐清除率或肾小球滤过率降低，③血肌酐增加。以上疗效中①为必备，②、③具备1项，即可判定。

2.5 统计学方法 采用SPSS 22．0进行统计学分析，计数资料采用例数及率表示，组间比较采用卡方检验，计量资料符合正态分布者，采用均数±标准差（±s）表示，组间采用独立样本t检验，组内采用配对t检验，计量资料呈非正态分布时采用中位数和四分位数表示，采用非参数检验进行比较。P＜0．05为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 两组治疗后临床疗效分析 经相关统计分析，治疗组总有效率为89．30%，对照组总有效率为53．80%，两组比较差异有统计学意义（P＜0．01）。见表1。

表1 两组临床疗效比较Tab.1 Comparison of the clinical efficiency of the two groups 例

3.2 两组治疗前后肾功能比较 治疗前两组Scr、eGFR比较均无统计学差异（P＞0．05）。治疗后两组患者Scr均显著下降，与本组治疗前比较差异有统计学意义（P＜0．05），且治疗组 Scr下降幅度优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0．05）。治疗后两组eGFR患者均显著上升，与本组治疗前比较差异有统计学意义（P＜0．05），且治疗组 eGFR 上升幅度优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0．05）。见表2。

表2 两组治疗前后肾功能及Scr与eGFR比较（±s）Tab.2 Comparison of renal function，Scr and eGFR between two groups before and after treatment（±s）

表2 两组治疗前后肾功能及Scr与eGFR比较（±s）Tab.2 Comparison of renal function，Scr and eGFR between two groups before and after treatment（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0．05；与对照组治疗后比较，#P＜0．05。

组别例数时间节点Scr（μmol/L）eGFR[mL/（min·1．73 m2）]对照组 26 治疗前 125．81±17．45 49．75± 8．24治疗后 117．15±35．06* 54．62±18．51*治疗组 28 治疗前 127．57±29．71 48．05± 9．31治疗后 100．62±38．23*# 71．62±22．31*#

3.3 两组治疗前后Hcy比较 治疗前两组Hcy比较无统计学差异（P＞0．05）。治疗后两组患者Hcy均显著下降，与本组治疗前比较差异有统计学意义（P＜0．05），且治疗组 Hcy下降幅度优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0．05）。见表3。

表3 两组治疗前后Hcy比较Tab.3 Comparison of Hcy between two groups before and after treatment μmol/L

3.4 两组治疗前后甲状腺相关指标比较 治疗前两组 FT4、TSH 比较，差异无统计学意义（P＞0．05）。治疗后两组患者TSH均显著下降，与本组治疗前比较差异有统计学意义（P＜0．05）；两组患者 FT4均高于治疗前，且治疗组高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0．05）。见表4。

表4 两组治疗前后甲状腺指标及FT4与TSH的比较（±s）Table 4 Comparison of thyroid indexes，FT4 and TSH between two groups before and after treatment（±s）

表4 两组治疗前后甲状腺指标及FT4与TSH的比较（±s）Table 4 Comparison of thyroid indexes，FT4 and TSH between two groups before and after treatment（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0．05；与对照组治疗后比较，#P＜0．05。

组别 例数 时间节点 FT4（pmol/L） TSH（μU/mL）对照组 26 治疗前 7．61±0．15 5．32（1．64，2．78）治疗后 11．88±0．20* 4．33（1．48，3．06）*治疗组 28 治疗前 7．68±0．27 5．11（1．34，2．63）治疗后 16．93±0．25*# 2．67（1．20，1．73）*#

3.5 安全性检测 两组治疗前后未出现不良反应，治疗前后肝功能均正常。见表5。

表5 两组治疗前后肝功能比较Tab.5 Comparison of liver function between two groups before and after treatment U/L

4 讨论

CKD与甲状腺功能减退在临床上有着相当密切的联系，笔者在临症中发现CKD与甲状腺功能减退症经常共同发作，但临床重视度不高。甲状腺功能减退所引起的低代谢综合征，其与CKD的部分临床表现高度重合，如乏力、低蛋白血症、水肿、贫血等，这些是CKD和甲状腺功能减低所共有的症状[8]。CKD低甲状腺激素（TH）是预测心血管疾病和全因病死率的高风险因素，伴甲状腺功能异常的CKD患者患心血管疾病风险更高[9]；甲状腺功能紊乱可导致肾脏血液动力学的改变，使肾小球滤过率降低，导致血肌酐升高[10]；同时甲状腺功能减退症和低三碘甲腺原氨酸（T3）综合征也代表了机体的自身适应性[11]。两种疾病相互影响，不及时进行干预和治疗会给社会及家庭带来沉重的经济负担，对个人的生活质量和心理健康也产生极大影响。

中医在治疗该疾病方面有明显的优势。中医学以整体观念和辨证论治为主要特点，整体观念强调“五脏一体”，认为脏腑皆为精气所化。《素问·五脏别论篇第十一》曰：“所谓五脏者，藏精气而不泻也，故满而不实。”五脏功能上协同互用，病理上相互影响。由一虚渐致两虚，由一脏而累及他脏，形成一种恶性循环，使病情趋于复杂和严重。所以，针对CKD合并甲状腺功能减退症的治疗，要把握疾病整体趋势，以期“治病求本”。中医学并无CKD病名，根据其临床表现，可将其归属于中医学的“水肿”“虚劳”“癃闭”“关格”“腰痛”等范畴。甲状腺功能减退症在中医古籍上亦无相应的病名，主要根据其临床表现将其归属于“瘿病”“水肿”“虚劳”“心悸”“五迟”等范畴。甲状腺功能减退症和CKD虽病名不同，但因其证型相同，故选取一致的中医治疗法则，这充分体现了中医学“异病同治”的理论思想。两病的病因均为先天禀赋不足、情志不调、饮食不节、外感风火等因素，其病变涉及心、脾、肾等多个脏腑。虚实夹杂为基本病机，其中脾肾气（阳）虚为本，血瘀、痰湿为标。虚损和瘀血并非独立存在，两者互为病因、互为病机，共同推动疾病的进展。临床表现均可见乏力浮肿、畏寒肢冷等症状。故该病以气虚血瘀为主要证型，针对该病治疗以扶正祛邪、益气活血为法，“以平为期”，使机体达到“阴平阳秘”的正常生理状态。针对该病的气虚血瘀证选取“肾衰方”加减治疗，该方由黄芪、丹参、茺蔚子、当归、川芎、赤芍、水蛭组成，具有益气、养血、通络之功效。方中生黄芪味甘，微温，归脾、肺经，可大补脾胃之元气，气旺则血行；茺蔚子益气行气，活血养肝。《本草正义》认为其具“补益肾阴之用”，两者为君药。当归为臣，养血活血，祛瘀而不伤正。川芎活血行气止痛。赤芍清热凉血，散瘀止痛，《本草求真》中提到赤芍可“散邪行血”“能于血中活滞”。水蛭具有破血逐瘀，消坚散结，去浊通络之功效，其优点是破瘀之功强而不伤血，散结之力胜而不耗气。川芎、赤芍、水蛭共同佐助当归活血祛瘀，通经活络。诸药合用，总奏益气活血之功。现代药理研究表明黄芪能增加和改善人体免疫机能，延缓肾脏纤维化的进展，保护肾功能，抑制血栓形成，改善高凝状态。丹参具有修复血管内皮、抗血小板聚集、改善微循环、调节脂代谢作用。川芎具有抗血小板聚集和血栓形成、抗氧化、保护脏器的缺血损伤等方面作用。当归具有抗凝血和促凝血的双向调节作用，可以保护缺血器官作用。赤芍具有保护血管内皮、抗氧化、抗炎、保护神经等作用。茺蔚子具有调节血脂、降压、抗氧化作用。水蛭具有抗凝、抗血栓、降脂的作用。以“肾衰方”为基础方的同时，如果患者神疲无力、自汗、纳差、舌淡胖等症状明显，为气虚重症，则酌加党参等益气药；若患者畏寒肢冷、小便清冷，尿浊，为阳虚证突出，予二仙汤温补肾阳；若出现腰膝酸软、潮热盗汗、口渴、舌红少苔等阴虚证候，则加二至丸等改善症状；若颜面、肢体浮肿明显，可予五苓散或五皮饮加减以利水消肿。

本研究结果表明，在中医学整体观念与辨证论治思想指导下，运用“益气活血法”创立“肾衰方”加减治疗CKD3合并甲状腺功能减退症气虚血瘀证，可明显改善患者肾脏及甲状腺功能、改善微炎症状态及血脂代谢且安全有效。这在CKD合并甲状腺功能减退的治疗中非常有意义。