参附注射液治疗射血分数降低的心力衰竭证据概述*

赵婷，曹雅雯，杨颖，王贤良，毕颖斐，王帅，毛静远

（1.天津中医药大学第一附属医院心血管科，天津 300381；2.天津中医药大学，天津301617；3.天津市南开区中医医院心血管科，天津 300102）

心力衰竭是目前中国常见的心血管疾病之一，其发病率呈逐年上升趋势[1]，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）是心力衰竭疾病逐渐恶化的结果，也是大部分心血管疾病发展的终末阶段，具有较高的病死率。虽然目前西医治疗取得一定的疗效，但患者生活质量明显降低且药物不良反应较多[2]，使得

单纯依靠西医治疗并不能取得满意的疗效。《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识2016》提出在西医治疗的基础上，联合中医药治疗HFrEF可明显改善患者的临床症状和生活质量，改善心功能，降低再住院率[3]。参附注射液是目前临床上广泛用于治疗HFrEF的中药注射液，疗效显著[4]。本研究对参附注射液治疗HFrEF的随机对照试验（RCT）进行荟萃分析（Meta）并采用GRADE工具进行质量等级评价[5]，以期为临床合理应用参附注射液治疗HFrEF提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 1）研究对象：参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》，纳入左室射血分数≤40%的慢性心力衰竭患者。2）干预措施：对照组采用西医常规治疗，治疗组采用参附注射液联合西医常规治疗。3）结局指标：关键结局指标包括纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级改善率、明尼苏达心力衰竭生活量量表（MLHFQ）积分，重要结局指标包括左室射血分数（LVEF）、6分钟步行距离（6 MWD）、B型利钠肽（BNP）、N末端 B型利钠肽原（NT-proBNP），安全性指标：不良事件发生率。4）研究类型：RCT。5）不受发表时间限制，语言限中文、英文，病例资料完整。

1.1.2 排除标准 1）纳入的受试者包括先天性心脏病、肺源性心脏病、肥厚性心肌病或限制性心肌病等所致心力衰竭者。2）治疗期间使用参附注射液以外的中药者。3）数据不完整或错误，无法进行数据合并者。4）综述类，动物实验类研究文献及个案报道。5）重复发表的文献选取1篇。

1.2 文献检索策略 由两名研究者独立检索中、英文公开发表的研究。计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数字化期刊全文数据库（WanFangData）、PubMed、Embase、TheCochrane Library数据库，检索时间均为建库至2018年12月31日。同时，手工追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：参附注射液、心力衰竭、心衰、收缩性心力衰竭、射血分数减少、喘证、水肿病；英文检索词包括：heart disease、chronic heart disease、HFrEF、syndrome characterized by dyspnea、hydropsy、aedema of tortoise、Shenfu Injection、Ginseng root injection。

1.3 文献筛选、资料提取 由两名研究者分别独立筛选文献、并提取信息，并交叉核对，如有分歧则通过讨论解决，意见不一致时与第3位研究者讨论决定，达成一致。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 采用Cochrane评价手册Handbook 5.1.0中的“偏倚风险评估”工具进行评价，项目包括：随机分配方法、分配方案隐藏、对研究对象及方案实施者采用盲法、对研究结果测量者采用盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。最终对文献偏倚风险做出“低”“高”“不确定”的判定。由两位研究者独立进行，然后交叉核对，若遇分歧则通过讨论解决，意见不一致时与第3位研究者讨论决定，达成一致。

1.5 统计学分析 Meta分析采用RevMan 5.3版本软件进行。二分类数据采用相对危险度（RR）和其95%可信区间（CI）作为统计量；连续型数据采用均数差（MD）和其95%CI作为统计量。首先使用χ2检验和I2检验对各研究间的异质性进行评估，若P>0.1且I2≤50%，说明各研究间同质性较好，采用固定效应模型；若I2＞50%表明异质性明显，进一步对异质性来源进行分析，采用亚组分析或敏感性分析，若异质性仍较大则采用随机效应模型或描述性分析。

1.6 证据质量评价 应用GRADE系统推荐分级方法评价证据质量，根据偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚5个方面进行证据等级的评定，最终将证据质量分为A（高质量）、B（中等质量）、C（低质量）、D（极低质量）4级。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献2 022篇，经逐层筛选后，最终纳入文献21篇[6-26]，均为中文文献，文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Study selection flow diagram

2.2 纳入研究的基本特征 纳入研究的特征详见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Included studies and characteristics

2.3 纳入研究的质量评价 5 项研究[5，8，12，14，22]采用了恰当的随机数字表法产生随机数列，1项研究[18]按照入院时间分组，其余15项研究均未详细描述随机方案。21项研究均未报告随机方案的隐匿。1项研究[11]报告了实施单盲法，其余20项研究均未报告盲法的实施情况，其中 13 项研究[6-7，9，15-17，19-20]因结局指标的客观性，其测量结果几乎不受患者、试验者或结局评估者的影响，故盲法风险列为低偏倚风险。见表2。

表2 纳入研究的质量评价Tab.2 Quality evaluation of included studies

2.4 Meta分析结果

2.4.1 NYHA心功能分级改善率 纳入13项研究[8，10-14，18，21-26]，各研究结果间异质性小（P=0．37，I2=8%），故采用固定效应模型合并效应量，结果显示在改善HFrEF患者的心功能（NYHA）方面，参附注射液联合西医常规治疗优于西医常规治疗 [RR=1.17，95%CI（1.12，1.23），P＜0.01]，见图2。漏斗图不对称，纳入研究中存在阴性结果，怀疑存在发表偏倚，见图3。

图2 参附注射液联合西医常规治疗HFrEF患者NYHA分级改善率的Meta分析Fig.2 Meta analysis of NYHA grading improvement rate in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

图3 参附注射液联合西医常规治疗HFrEF患者NYHA分级改善率的漏斗图Fig.3 Funnel chart of NYHA grading Improvement rate in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.2 MLHFQ 积分 纳入 3 项研究[8，10，18]，各研究结果间异质性高（P＜0.01，I2=64%），对异质性来源进行分析，采用随机效应模型合并效应量，结果显示在改善HFrEF患者的生活质量方面，参附注射液联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=-4.92，95%CI（-6.60，-3.24），P＜0.01]，见图4。

图4 参附注射液联合西医常规治疗HFrEF患者MLHFQ积分的Meta分析Fig.4 Meta analysis of MLHFQ score in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.3 LVEF 纳入 16 项研究[6-9，13-22，24-25]，各研究结果间异质性高（P＜0.01，I2=86%），采用随机效应模型合并效应量，结果显示在提高HFrEF患者的LVEF方面，参附注射液联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=4.71，95%CI（3.16，6.27），P＜0.01]，见图5。漏斗图不对称，纳入研究中存在阴性结果，怀疑存在发表偏倚，见图6。

图5 参附注射液联合西医常规治疗HFrEF患者LVEF的Meta分析Fig.5 Meta analysis of LVEF in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

图6 参附注射液联合西医常规治疗HFrEF患者LVEF的漏斗图Fig.6 Funnel chart of LVEF in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.4 6 MWD 纳入 5 项研究[15，17，21，24-25]，各研究结果间异质性高（P＜0.01，I2=97%），采用随机效应模型合并效应量，结果显示在增加HFrEF患者的6 MWD方面，参附注射液联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=44.17，95%CI（19.07，69.26），P＜0.01]，见图7。

图7 参附注射液联合西医常规治疗HFrEF患者6 MWD的Meta分析Fig.7 Meta analysis of 6 MWD in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.5 BNP 纳入 3 项研究[13，15，24]，各研究结果间无异质性（P=0.75，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示在降低HFrEF患者的BNP方面，参附注射液联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=-76.42，95%CI（-92.66，-60.18），P＜0.01]，见图8。

图8 参附注射液联合西医常规治疗HFrEF患者BNP的Meta分析Fig.8 Meta analysis of BNP in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.6 NT-proBNP 纳入 9 项研究[6-9，12，16-18，26]，各研究结果间异质性高（P＜0.01，I2=91%），采用随机效应模型合并效应量，结果显示在降低HFrEF患者的NT-proBNP方面，参附注射液联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=-182.23，95%CI（-274.07，-90.38），P＜0.01]，见图9。

图9 参附注射液联合西医常规治疗HFrEF患者NT-proBNP的Meta分析Fig.9 Meta analysis of NT-proBNP in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.7 不良事件 6 篇文献[11，13-14，16，18，22]报告了安全性，包括442例患者。其中参附注射液联合西医常规治疗组包含患者228例，不良事件发生率为3.51%，包括烦躁6例，轻度头胀2例；西医常规治疗组包含患者214例，不良事件发生率为3.27%，包括心力衰竭加重5例，血压降低2例。进行定量分析，各研究结果间异质性偏高（P=0.01，I2=83%），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示参附注射液联合西医常规治疗的不良事件发生率与西医常规治疗相当 [RR=1.06，95%CI（0.41，2.76），P=0.90]，见图10。

图10 参附注射液联合西医常规对HFrEF患者不良事件发生率影响的Meta分析Fig.10 Meta analysis of adverse events in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment treatment

3 GRADE评价结果

证据评价结果，参附注射液联合西医常规治疗HFrEF在改善NYHA心功能及提高6MWD方面证据质量为低，在提高LVEF、改善生活质量、降低BNP/NT-proBNP及安全性方面证据质量为极低，见表3。

表3 参附注射液联合西医常规治疗HFrEF证据概要表Tab.3 Evidence profile of HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

4 讨论

4.1 参附注射液的疗效 本研究共纳入21个RCT，共计1 791例患者，均为中文文献，研究结果显示，参附注射液联合西医常规治疗可显著改善HFrEF患者的心功能、生活质量，提高左室射血分数和6 MWD，降低BNP、NT-proBNP，且疗效均优于单纯西医治疗。其中MLHFQ积分、LVEF、6 MWD、NT-proBNP，4项结果组内异质性高，经敏感性分析，4项均未找到明确异质性来源，考虑与不同研究测量仪器、单位或统计方法差异有关。不良事件方面，参附注射液联合西医常规治疗HFrEF未出现严重不良反应，安全性良好。

4.2 方法学质量 本研究仅少数RCT描述了随机方案及盲法实施情况，随机方案及盲法的实施是随机对照试验质量的关键，故本研究纳入RCT质量普遍较低，这也是导致结局指标GRADE质量水平均不高的主要原因之一。在GRADE评价工具中没有严重设计及操作缺陷的RCT一般被预先设定为最高等级证据，再根据偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚5个方面进行证据等级的评定。本研究的6个结局指标中：1）纳入研究大多随机方法的产生、盲法及分配隐藏不详，所有指标在偏倚风险方面均需降级。2）由于参附注射液的用药剂量及疗程多不一致，大多指标临床异质性较大，其中NYHA心功能分级改善率的统计学异质性小，不降级；余指标的统计学异质性较大（I2≥50%），故需降级。3）间接性方面，该降级因素与不一致性的临床异质性相似，为避免重复降级，故当出现剂量不一致时，择一降级。4）纳入指标总样本量大多符合最优信息样本量，不需降级。5）纳入研究大多为小样本RCT，虽然部分可见阴性结果，但仍不能完全否认发表偏倚的存在，故需降级。因此，依据GRADE标准，NYHA心功能改善率、6 MWD为低质量证据，MLHFQ 积分、LVEF、BNP、NT-proBNP 为极低质量证据。由于临床决策的复杂性，临床医生在使用参附注射液治疗HFrEF时需要综合考虑。

4.3 局限性 本研究仅进行电子检索，且缺乏灰色文献资料，如未发表的研究资料，存在选择性偏倚的可能；纳入的RCT在临床设计、方法学等方面欠缺规范，造成一定的选择性偏移和实施偏移，在一定程度上影响本研究结果的可信度；纳入研究数量的限制，本Meta分析未能全部依据剂量进行分析，可能会有一定的临床异质性存在；纳入RCT的样本量较小，随访时间较短，可能会影响结果的精确性[27]；Meta分析是一种二次分析方法，其证据的质量是基于原始研究的质量，因此，纳入研究的质量可能会在一定程度上影响本研究结果的可信度[28]。

综上所述，基于当前证据，参附注射液联合西医常规治疗HFrEF疗效显著，且未见严重不良反应，但证据质量普遍偏低，GRADE等级评价为低或极低，偏倚风险高。建议今后的临床研究应严格规范试验设计和实施操作，增加研究中心和样本量，评价远期疗效及安全性，提高疗效的精确性和可信度。