MOPDⅡ合并垂体柄阻断综合征1例并文献复习

范艳琴，曹长青，王育哲，胡桂英，李宇宁

注：神经垂体未见显影，垂体窝左后方见结节样T1高信号；垂体柄显示不清

图2 患儿及其父母基因检测结果

讨 论小头畸形—骨发育不良—原基性侏儒症(Majewski osteodysplastic primordial dwarfism type Ⅱ，MOPDⅡ)是一种罕见疾病，为常染色体隐性遗传，主要由位于染色体21q22编码关键的中心体粒周蛋白(pericentrin,PCNT)基因功能性突变所引起[1]，其临床特征包括严重的宫内发育迟缓(出生体质量小于1 500 g)，出生后生长延迟(成人身高约100 cm)，严重的小头畸形，骨骼发育异常，特殊的面部特征。尽管头部很小(青春期后平均头围为40 cm)，但大脑发育基本正常，只有少数人表现出严重的智力低下[2]。此外，MOPDⅡ可能会出现脑血管疾病，包括烟雾病、血管弯曲、多发性颅内动脉瘤、结节性多动脉炎(PAN)和脑动脉不规则变窄等[3]，脑血管异常是MOPDⅡ危及生命的并发症。在治疗方面，MOPD Ⅱ患儿接受生长激素疗法效果欠佳，尽管在生长初期可能会出现身高增长，但增长速度很慢，而且每年的增长速度会逐渐减慢，生长激素治疗不能改善最终身高。并且有研究发现使用生长激素治疗的个体可能会出现色素沉着和咖啡色斑点增加，通常在青春期或更大年龄时出现[2]。在我国，2017年报道了 1例13岁男孩，二代测序显示患者 PCNT 基因存在无义突变 c. 502C>T( p. Gln168*)和 c. 3103C>T(p. Arg1035*)，均为新突变。除 MOPD Ⅱ表现外还合并完全性生长激素缺乏症、2 型糖尿病、黑棘皮病、皮肤牛奶咖啡斑、高血压和严重的牙齿发育不良[4]。周妍等[5]在2019年报道了另1病例，在PCNT基因上发现3个变异，c.7960G>T(p.E2654X)、 c.9419T>A(p.L3140X)和 c.8884G>A(p.G2962S)，此患儿存在严重的宫内及生后生长发育迟缓，小头畸形等特殊面容，并且左足呈马蹄内翻样畸形，但其并无牙齿畸形、牛奶咖啡斑、各种髋关节病变、脑血管疾病和胰岛素抵抗等表现。该综合征于1982年首先由Majewski等[6]提出，报道了3例患儿，这些儿童均有宫内和出生后的生长迟缓，其面部特征与Seckel综合征有相似之处，如小额头、小下颌、小头畸形、鼻突出等。

垂体柄阻断综合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)又称垂体柄横断综合征，是由于垂体柄纤细或缺如合并垂体后叶异位，下丘脑分泌的激素不能通过垂体柄输送到垂体导致的一种或多种垂体激素缺乏的临床症候群[7]。如生长激素缺乏致生长发育迟缓、侏儒症，促甲状腺激素缺乏致甲状腺功能低下，促性腺激素缺乏致性腺和第二性征发育不良等。少数PSIS患者可能出现尿崩症。下丘脑—垂体磁共振检查可清晰地显示下丘脑、垂体及垂体柄的结构，特别是增强MR可较好显示异位的垂体后叶，对PSIS的诊断具有较高的特异度[8]。PSIS垂体MR检查呈典型三联征：(1)垂体前叶发育不良，凹陷；(2)垂体柄纤细或缺失；(3)垂体后叶高信号异位，同时具有至少1项垂体功能减退的表现。发病机制目前尚不明确，有研究报道，围生期损伤与基因突变可能导致PSIS的发生,已经报道的导致人类PSIS的基因有：LHX3/LHX4、OTX2、PROP1等[9-12]。

本例患儿携带2个新的PCNT基因变异位点，虽然也有极严重的宫内及生后生长发育迟缓，小头畸形，表现一致的特殊面容，但患儿无文献中常报道的皮肤多存在牛奶咖啡斑、各种髋关节病变和胰岛素抵抗等表现，并且本例患儿合并垂体柄阻断综合征为国内外首次报道。垂体柄阻断综合征和MOPDⅡ均可出现发育迟缓等症状，但目前并未报道PCNT基因突变会导致垂体柄阻断综合征，还有待进一步研究。患有MOPDⅡ个体的病情进展与年龄增长密切相关，有无髋关节内翻畸形及脑血管畸形，需继续随访观察。患儿存在基底动脉开窗畸形，可能会引起颅内的血流动力学改变，后期可能会出现一些脑血管疾病的发生，而脑血管疾病(颅内动脉瘤、烟雾病)是 MOPDⅡ发病率和致死率极高的共患病，应早期完善检查，10岁前每年1次，10岁后每隔1年做1次头颅磁共振成像或磁共振血管成像检查[13]。此外，该患儿病程中出现过多尿、多饮的现象，但入院后症状迅速缓解，因此未做尿崩症相关检查。患儿带有 PCNT 基因移码突变 c.4162_4164delinsTA和c.7270delC,均为新发突变，可导致编码蛋白截短。且该患儿影像学同时合并垂体柄阻断综合征，临床存在胰岛素样生长因子水平下降、继发性肾上腺皮质功能减退均为首次报道。总之，MOPDⅡ表型有异质性,有关MOPDⅡ基因突变与临床表型的相关性研究还有待更多资料的积累。