胃黏膜低级别上皮内瘤变转归及其影响因素研究

杨嘉力，何 芳，王 芳，张丽娜，杨少奇

胃癌(GC)是世界范围内最常见、生存预后较差的肿瘤性疾病之一，目前已居于恶性肿瘤死亡率第二位。其演变可以描述为一个连续的、多阶段的组织结构改变过程，即慢性弥漫性炎症—黏膜萎缩—肠化—上皮内瘤变—癌变[1]。LGIN作为上皮内瘤变的一个关键环节，是胃癌癌前病变的一种，与胃癌发病密切相关,多数学者认为LGIN大多可以发生逆转，但也有少数可发展为浸润性胃癌[2]。Kang等[3]研究发现LGIN的进展与是否伴有胃癌的危险因素相关，危险因素越多，其进展为恶性肿瘤的可能性越大。LGIN作为一种有癌变潜能的癌前病变，其管理措施是密切随访还是内镜干预，目前国内外均无统一观点[4]。综上所述，针对LGIN患者，在临床实践中应该深入了解病变的转归，评估其进展为胃癌的危险因素，从而为患者制定个体化临床诊疗策略提供可靠的依据，以便改善患者预后，进一步降低胃癌的发生。基于上述研究，本文回顾性分析了2015年10月至2018年10月在宁夏医科大学总医院消化内镜中心行内镜下病理组织活检诊断为LGIN的临床资料，旨在探讨LGIN的转归及其影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料：本研究通过收集2015年10月至2018年10月间于宁夏医科大学总医院消化内镜中心行胃镜检查并行病理活检首次提示LGIN，且平均随诊时间为1.5年的241例患者的病例资料。其中经2位高年资病理医师复阅后首次诊断符合低级别上皮内瘤变的患者107例。排除标准：①病理诊断存在胃黏膜高级别上皮内瘤变。②胃癌及其他胃转移性肿瘤者、外科手术治疗后、内镜下胃黏膜剥离术后(ESD)及内镜下胃黏膜切除术后(EMR)的。③患者随访资料不全者。

1.2 研究资料

1.2.1 一般资料：性别(男性、女性)，年龄分5组(30～岁、40～岁、50～岁、60～岁、70～79岁)。

1.2.2 内镜下表现：病变部位以胃窦、胃角、胃体、胃底/贲门进行分组、内镜下表现分为增生隆起型、粗糙糜烂型、溃疡凹陷型、平坦浅表型。

1.2.3 组织学表现：萎缩、肠化、炎症(单核细胞浸润)、活动性(中性粒细胞浸润)； 组织学表现按照病变程度分为4个等级： 无(-)、轻度(1+)、中度(2+)、重度(3+)。

1.2.4 HP感染诊断：碳13呼气试验阳性、快速尿素酶试验阳性或亚甲蓝染色病理切片下发现幽门螺杆菌。

1.3 研究方法:所有研究对象随访时间均满3个月，最长随访时间3.5年，平均1.5年，病理切片由我院2位病理科高年资、经验丰富的病理医师进行复阅，若对诊断有异议时请高年资主任医师进行协助诊断或请外院医师协助诊断。通过医院病案系统收集上述研究资料，并进行统计学分析。

2 研究结果

2.1 性别及年龄分布: 107例LGIN患者中男性占75.7%(81/107)、女性占24.3%(26/107)，男女比例为3.11∶1。所有患者年龄在30～78岁，平均(56.47±9.78)岁,将年龄以10岁为间隔分为5组，其中30～岁5人，40～岁19人，50～岁40人，60～岁33人，70～岁10人。由此可见本研究中LGIN患者年龄主要分布于50～59岁，但年龄小于50岁的患者也占有一定比例。男性患者平均年龄为(56.51±10.16)岁，女性患者平均年龄为(56.35±8.68)岁，二者比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 107例LGIN患者性别、年龄分布

2.2 LGIN转归及其影响因素:107研究对象依据随访的结果，病变消退占60.8%，病变稳定占33.6%，病变进展占5.6%，进展的有6例，其中1例进展为腺癌，5例进展为高级别瘤变。

2.2.1 性别及年龄与LGIN病理转归的关系:性别及年龄与LGIN病理转归的关系见表2，性别在不同转归的分布通过非参数秩和检验提示差异无统计学意义(P>0.05)。年龄在不同转归的分布通过方差分析提示差异有统计学意义(P<0.05)，病变进展患者的平均年龄为(65.67±3.66)岁，明显高于本研究LGIN患者的平均年龄，进行Spearman等级相关分析提示病变进展与年龄呈正相关(r=0.242，P<0.05)。

表2 性别及年龄与LGIN转归的关系[n(%)]

2.2.2 病变部位及内镜下表现与LGIN转归的关系：病变部位及内镜下表现与LGIN转归的结果如表3所示，通过对表进行χ2检验提示病变部位与病变转归之间差异有统计学意义(P<0.05)，病变进展的胃底/贲门占比较高。内镜下表现在病变转归之间分布差异有统计学意义(P<0.05)。其中粗糙糜烂在病变进展中占比最高，其次是溃疡凹陷。

表3 病变部位及内镜下表现与LGIN转归的关系[n(%)]

2.2.3 HP感染、萎缩、肠化与LGIN转归的关系:HP感染、萎缩、肠化与LGIN转归的结果，通过对表进行χ2检验提示，HP感染与病变的转归差异有统计学意义(P<0.05)。萎缩及肠化与转归差异无统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 HP感染、萎缩、肠化与LGIN转归的关系[n(%)]

2.2.4 LGIN转归相关指标多因素分析:将年龄、病变部位、内镜下表现、HP感染、萎缩、肠化纳入Logistic回归分析，发现LGIN进展的危险因素分别为年龄(OR=1.06，95%CI：1.01～1.12，P<0.05)，病变位于胃底/贲门(OR=22.8，95%CI：7.24～246.5，P<0.05)及HP感染(OR=6.03，95%CI：2.06～17.72，P<0.05)，见表5。

表5 LGIN转归相关指标多因素分析

3 讨论

2000年WHO将胃黏膜上皮内瘤变分为胃黏膜低级上皮内瘤变(LGIN)和胃黏膜高级别上皮内瘤变(LGIN)[5]。国内一项大样本、长时间的随访研究显示，有51.0%～78.7%的LGIN患者可发生逆转，另外有0.45%～14.3%的患者发生了癌变[6]。有文献报道称LGIN 进展为癌的时间平均为2.6年，轻度 LGIN 癌变率为0.45%～ 8.18%，中度 LGIN 癌变率为14.3%～15.6%[7]。本研究结果LGIN消退占60.7%、病变稳定占33.7%、病变进展占5.6%，这与目前国内外研究结果相一致。由此可见LGIN发生癌变的概率虽然较低，但仍有一定的癌变潜能。

随着年龄的增长，胃癌的发病率也会相应升高，40岁以上的人群发生胃癌的可能性明显增大[8]。本研究发现，病变进展患者的平均年龄为(65.67±3.69)岁明显高于病变消退患者的平均年龄(55.03±10.71)岁及病变稳定患者的平均年龄(57.53±7.63)岁，差异有明显统计学意义。多因素分析发现年龄为胃黏膜上皮内瘤变进展的危险因素(OR=1.06，95%CI：1.01～1.12，P<0.05)。LGIN以男性患者为主，分析其转归与女性患者无明显统计学差异,但国内外研究表明男性发生胃癌风险约为女性患者的6～8倍[8]。因此针对年龄较大的男性患者应该进行密切随诊并进行详细的内镜评估，避免漏诊。相关研究表明[9]LGIN病理升级的相关因素为病灶的大小、病灶的形态、病灶的微观结构及病灶的伴随现象。专家共识指出LGIN的高危因素为病变大于2 cm和/或存在明确边界且表面微结构存在异常。本研究对LGIN患者病变部位及内镜下表现进行分析发现，病变部位和内镜下表现在不同转归间的分布有明显统计学差异，其中病变部位胃底/贲门的进展率最高，占比为42.9%；其次是胃体、胃角部占比均为9.1%，胃窦部进展率最低为1.3%。同时我们采用多因素分析发现，胃底/贲门是LGIN发生进展的危险因素(OR=22.8，95%CI：7.24～246.5，P<0.05)。吴蓓[6]等人的研究也发现贲门部肠化率低，但疾病进展率高于其他部位，这与本研究结果一致。同时有研究表明[10]，HGIN病变部位在胃底和胃体占比明显高于LGIN，同时发现随着患者年龄的增加，胃黏膜上皮内瘤变的病变部位逐渐由胃窦、胃角区域向胃体、贲门/胃底方向迁移。这也从侧面说明了胃底/贲门处的病变进展率较高。巴黎分型0-IIc及0-III型的病变表明出现红斑及糜烂的LGIN病变有病理升级的可能性，Xu 等[11]研究亦指出凹陷型的LGIN病灶更容易出现术后病理升级的情况，本研究发现内镜下表现溃疡凹陷性病变进展率最高，占比18.2%；粗糙糜烂病变进展次之，占比11.1%；增生隆起及平坦浅表病变均无进展病变。朱燕华[12]等人的研究发现LGIN溃疡凹陷型有25.42%的可能性进展为胃黏膜高级别瘤变或胃癌，这与本研究的结果一致。

学者认为萎缩对早期胃癌的高质量监测及诊断有着很大的意义[13]。肠化能否被定义为癌前病变尚存在争议，但其对LGIN的病变进展的影响有明显统计学意义[6]。本研究发现萎缩、肠化与LGIN患者的病变转归之间的分布无明显差异。但在病变进展的患者中合并萎缩和肠化的占比均高于病变消退及稳定的患者。

HP感染被认为是I类致癌因子，研究发现HP感染可使发生胃癌的风险增加两倍[14]。本研究发现LGIN进展的患者中HP感染率明显较高，本研究中病变进展患者中HP的感染率为100%，多因素分析发现HP感染为LGIN进展的危险因素(OR=6.03，95%CI：2.06～17.72，P<0.05)。研究表明Hp感染可损伤胃黏膜屏障，通过影响细胞内信号传导通路，刺激上皮细胞增殖和修复，诱导上皮细胞恶性转化，是胃癌形成的重要因素[15]。目前亚洲居民HP的感染率为70%～80%,不到1%的感染者最终发生胃癌[16]，因此也有相关学者认为HP感染可能不是胃癌发生的必要条件，但却是胃癌发生最重要的危险因素之一，目前根除HP仍然是降低胃癌发病率最有效的策略之一[17]。本研究也发现不合并HP感染的患者中没有发生病变的进展。同时在我国LGIN诊疗专家共识中强调根除HP是阻碍病变进展的重要措施。因此我们针对LGIN的患者应积极根除HP治疗，从而延缓患者的病情进展。

综上所述，LGIN作为一种癌前病变，其诊断及治疗仍然存在一定的争议，但其存在一定的癌变潜能是明确的。年龄、病变部位、内镜下表现及HP感染可作为其进展的危险因素，因此对LGIN患者应进行精细的内镜评估，明确其癌变风险并及时干预。同时本研究作为回顾性研究也存在一定的局限性，对胃癌其他影响因素，如吸烟、饮酒、饮食习惯、遗传因素、地域差异等，影响LGIN的非内镜干预，如药物干预、改变生活习惯、HP的根除等尚未做研究，这需要样本量更大、随访时间更长的前瞻性研究来进一步明确。