膝关节置换术后无菌性松动发病机制的研究进展

杨天翔，张晋宁，张博文，陈德胜

膝关节置换术(TKA)是指通过外科手术将高分子聚乙烯、陶瓷、金属等材料制成的关节假体植入患者体内，代替病变的膝关节，用来治疗终末期膝关节疾病，缓解患者膝关节疼痛，恢复膝关节的功能，提高患者的生活质量。尽管近些年来TKA临床应用已经相当成熟，但随着膝关节置换基数的增加，膝关节翻修术也随之增多；膝关节翻修手术的主要原因是关节无菌性松动和关节感染[1]，虽然这二者并发症的临床表现相似，但治疗方法却截然不同[2]，临床对其诊断显得尤为重要。而由于无菌性人工关节的松动，假体置换后的翻修率是同期关节置换的20%[3]。因此，关节置换术的远期并发症—无菌性松动，已成为影响关节置换寿命和长期效果的主要因素[4]。现对膝关节无菌性松动的发病机制进行综述。

1 TKA术后无菌性松动发病机制

关节置换术后无菌性松动是指在多种因素共同作用下关节假体周围骨的破坏吸收增多，骨的增殖形成降低引起的假体松动，直接影响人工关节的正常使用，其主要发病机制包括机械因素和生物因素。

1.1 机械因素

1.1.1 微动：微动是指TKA术后发生在膝关节假体与骨或骨水泥与骨之间的微小活动，微动与膝关节置换术后无菌性松动的发生有直接关系。有研究发现，假体与骨界面微动>150 μm时骨的形成会受到抑制，骨难以整合，界面会形成一层纤维膜[5]。而在动物实验中发现，微动<28 μm时骨组织的长入不受影响，此时骨组织可以向假体表面生长。一定大小的微动更适合纤维组织的生长而骨的生长则会受到抑制，当微动停止后，原有的纤维组织又可重新由骨组织替代[6]。当微动到达一定数值时，在骨界面会形成纤维膜，骨的长入会受到抑制；但当微动停止时，原有的纤维膜又会被骨组织替代，这一过程是可逆的，其发生的条件是界面微动的大小。微动的大小直接影响着假体周围骨的生长，当界面存在纤维膜而非骨组织时，人工关节则会发生无菌性松动，所以微动的存在与膝关节无菌性松动的发生有密切关联。

1.1.2 应力遮挡：当患者植入膝关节假体后，会引发骨的改造，遵循Wolff定律，在人工关节周围没有承受负荷的位置会发生骨的丢失[7]。膝关节假体周围发生应力遮挡会导致人工关节的无菌性松动甚至骨折。但随着3D打印技术在临床工作中的应用，可以减少因为应力遮挡在假体周围引发的骨的丢失，可以使用3D打印技术制造出多孔骨小梁结构的关节假体，提高关节假体内骨的长入。MELA- NCON等[8]研究发现，3D打印出来的多孔钛假体由于存在多通孔结构而有利于骨细胞在假体上的附着和生长增殖，并且钛合金材料对细胞无毒，可减少假体周围成骨细胞的死亡数量。多孔钛假体的孔隙数据直接影响着周围骨组织的生长。DO PRADO等[9]研究发现，当多孔钛假体的孔隙尺寸和孔隙率分别为99.53 μm和45%时，最有利于骨细胞的增殖分化。3D打印技术的临床优势已日益凸显，传统TKA手术的截骨量由术者根据患者的实际情况和以往的手术经验主观判断，其截骨量常出现偏差，导致患者术后力线恢复不良；而3D打印技术可以通过CT扫描，制作出不同患者的个性化截骨模板，使得截骨量更加精确，可避免由于截骨量的偏差而造成的术后恢复不良；3D打印技术还可以为不同患者提供个性化的关节假体，更利于患者术后康复和使用[10]。随着越来越多的新型技术应用于临床，临床工作正走向精准医疗，因为应力遮挡导致的假体周围骨溶解会大大减少。

1.1.3 高液压：TKA破坏了原有的关节囊结构，产生了一些潜在的其他腔隙，当人工膝关节活动时，关节液随压力改变进入这些腔隙，当骨与假体界面产生纤维膜时，关节液被包裹从而产生高液压；当关节承重和活动时，纤维膜可随力牵拉发生变形，关节的承重通过挤压会转变成液压。关节内高液压与机械因素密切相关，1998年SKRIPITZ等[11]提出高液压理论，他们认为磨损微粒随关节内的高液压进入关节腔内，使骨细胞和巨噬细胞与磨损颗粒接触，经计算模拟测量后发现，关节内的压力可达到93.1 kPa之高。而动物实验中发现，在26.6 kPa的压力作用下，2周后受压组织发生了大量的骨的吸收，在组织学检查中发现存在大量巨噬细胞[12]。膝关节内的高液压易导致假体周围发生骨溶解引发无菌性松动。高液压不仅与机械因素密切相关，而且为后面提到的生物因素提供了发生条件，使得磨损颗粒与骨细胞和巨噬细胞相接触。

1.1.4 撞击：人工膝关节的使用寿命与假体本身，包括使用材料、设计和安装等多种因素密切相关，如果假体设计和安装不当则通常会造成撞击。撞击可以发生在膝关节假体与假体、假体与骨或骨与骨之间，产生相互挤压磨损，引起的磨损更严重，属于非正常磨损。撞击会加剧磨损，产生比正常磨损更多的磨损颗粒，所引发的生物学反应也更为严重。因此，撞击在关节假体脱位、磨损、松动和晚期骨溶解等病例中扮演着重要角色[13]。因此，在临床工作中应避免人工关节的撞击，防止产生较正常更多的磨损颗粒。

1.2 生物因素：主要是磨损颗粒诱导的一系列生物学反应。磨损颗粒主要分为：骨水泥颗粒(PMMA)，聚乙烯颗粒(PE)，金属颗粒,包括钛合金颗粒(Ti)和钴铬合金颗粒(CO-Cr)等。研究文献表明，磨损颗粒导致的单核细胞活化引起的骨溶解的生物学级联反应在假体无菌性松动的发病机理中起着重要作用[14]，人工假体磨损颗粒引起的慢性无菌性炎症和无菌性松动是翻修的最常见原因[15]。

1.2.1 磨损颗粒的理化性质：人工关节无菌性松动的发生与磨损颗粒的组成、数量、大小及颗粒理化性质有着密切关系[16]。磨损颗粒直径<10 μm时可被吞噬细胞吞噬，产生细胞介质造成溶骨效应，而直径>10 μm的磨损颗粒因为不能被吞噬细胞所吞噬，只能被多核异物巨噬细胞所包裹，所以产生的炎性介质明显减少[17]。不同材料的人工假体所产生的磨损颗粒，对膝关节无菌性松动的发生所产生的作用大小也不同。研究发现，在骨溶解过程中生物学活性大小为Ti颗粒>Co-Cr和PMMA 颗粒>PE颗粒,而且在骨溶解过程中发现上述颗粒的剂量不同对外周血单核细胞的影响也不同，即存在剂量依赖性[18]。SABBATINI[19]等人研究发现，Co-Cr颗粒可以引起炎性细胞因子的释放，而且由于具有一定的细胞毒性，可使单核细胞发生凋亡；此外，Co-Cr金属颗粒会电离分解释放金属离子，在一定的条件下，这些离子可以与蛋白质结合形成具有半抗原活性的有机金属颗粒蛋白质复合物，这些复合物会引发迟发型超敏反应，对细胞造成损伤[20]。

1.2.2 相关细胞因子：磨损颗粒可以刺激巨噬细胞活化而分泌炎性介质，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、前列腺素E2(PGE2)等细胞因子，这些因子作用于破骨细胞和成骨细胞，打破二者之间的平衡，导致骨溶解的发生[21]。有研究发现，人类外周血单核细胞在受到各种磨损颗粒刺激时会释放出类似的炎症递质，而活化的单核细胞在诱导炎症反应中起着重要的作用[22]。在人工关节翻修患者的组织血清中含有一系列上述炎性介质[18]。肿瘤坏死因子(TNF)家族大部分由成骨细胞和 T 细胞形成，常存在于骨细胞、增生软骨细胞中，其存在形式有有膜结合和溶解两种。有膜结合形式的TNF对破骨细胞形成的作用更强烈[23]。肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子(TWEAK )是TNF配体超家族的新成员[24]，与受体结合后会发挥多种生物学作用，包括促炎因子的释放，免疫应答的调节，刺激细胞凋亡以及调节组织的修复和再生，在滑膜细胞、巨噬细胞和破骨细胞中可以看到TWEAK的促炎作用[25]。

1.2.3 相关信号转导通路：在炎症条件下，调控破骨细胞分化的核激活因子受体配体(RANKL)/核激活因子受体(RANK)/ 骨保护素(OPG )通路，对破骨细胞影响最大。炎性细胞因子通过该信号转导通路激活破骨细胞，导致假体周围骨量的丢失[26]。RANKL-RANK 途径会受到致炎性介质环氧化酶-2(COX-2)、T 细胞、TNF-α、IL-6以及其他细胞因子的影响。COX-2主要是通过刺激 PGE2实现的，成骨细胞 / 基质细胞在PGE2的刺激下影响炎症诱导的破骨细胞生成和分化，这一影响也可通过直接刺激破骨细胞祖细胞实现；T 细胞通过分泌破骨细胞生成刺激因子 RANKL 和 M-CSF 来影响RANKL-RANK 途径；TNF-α可以促进 RANKL 与其受体 RANK结合从而激活；IL-6 通过促进成骨细胞上的 RANKL 表达增加来影响信号通路；除RANKL- RANK- OPG 通路外，国内外学者还发现其他相关通路，例如有学者通过建立钛颗粒诱导的骨溶解动物模型发现，c-JUN 氨基末端激酶(JNK)信号转导通路通过调控IL-6在组织内的表达影响破骨细胞的分化和活化，进而导致假体周围骨溶解引发无菌性松动[27]。多种信号转导通路通过调控不同的炎性介质在体内的分泌、表达等，影响破骨细胞和成骨细胞之间的平衡，最终导致假体周围骨溶解，引发无菌性松动。不同信号转导通路不是独立的，而是在机体内相互影响，各种信号通路共同作用下产生生物学级联反应，最终导致假体周围骨溶解，临床表现为假体周围发生无菌性松动。

1.2.4 其它反应：在人体组织中可以观察到磨损颗粒可刺激内皮细胞发生氧化应激反应，刺激单核-巨噬细胞发生内质网应激反应，刺激成骨细胞发生自噬反应等[28]。而在动物实验中发现，磨损微粒同样可以刺激骨组织，而且在各种模型中成功诱导发生了与在人体内同样的生物学反应，这表明磨损颗粒可以诱发骨溶解[29]。这些都进一步验证了磨损颗粒引发的生物学反应与无菌性松动有着重要的关系。

2 展望

目前尚无解决TKA术后无菌性松动的有效办法，无菌性松动是多种因素共同作用的结果，不同因素通过不同的作用机制，但各种作用机制绝不是独立存在，而是相互联系、相互依存共同导致无菌性松动的发生。随着技术的发展以及多学科的融合，更好、更耐磨的材料被用于关节假体的制造，更优良的技术用于临床。随着国内外诸多学者对这一课题的更深入研究，相信膝关节置换术后无菌性松动的发病机制将会得到更完善、更确切的深入研究，会找到更精确的靶点，对患者进行精准治疗，TKA术后无菌性松动的发生率将会大大降低，极大地缓解患者的精神压力和经济负担。