急性缺血性脑卒中复发风险预测模型的构建

刘幼华 郭红 弓少华 易晓平 刘桂英

(1汕头市卫生学校，广东 汕头 515000；2北京中医药大学；3北京中医药大学东方医院)

急性缺血性脑卒中(AIS)，是指脑供血动脉闭塞所致的脑组织坏死，从而出现神经功能局部受损的一类临床综合征〔1〕。AIS因其高发病率、高致残率、高致死率及高复发率，始终是全球脑卒中防控的重点。近年来，随着现代医学科学研究的不断深入，AIS的致死率有所下降，但复发率却始终居高不下〔2〕。AIS复发会加重患者神经功能恶化，提高脑卒中不良临床转归的风险，给患者生命健康带来不可挽回的损失。若能对AIS患者进行早期复发危险因素筛查及风险评估，尽早确定高风险人群并展开有针对性的干预，便可有效降低AIS复发风险、延缓AIS复发进展。因此，探索一套科学易用的AIS复发风险评估工具具有重要临床意义。近年来关于AIS复发危险因素的研究虽已有不少报道，但其筛选出的结果却不尽相同。且由于既往研究大多存在样本量不足、对混杂因素控制不佳等问题，所得的风险评估工具预测精度普遍不高，未能得到广泛应用。基于此，本研究采用Meta分析方法对国内外探讨AIS复发相关危险因素的研究结果进行合并，以减少单中心研究的局限性，并在此基础上构建AIS复发风险预测模型，以期为筛选、管理复发高危人群的临床实践提供循证支持。

1 资料与方法

1.1检索策略 计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、Pubmed、Web of Science、Cochrane Library、CINAHL、EMbase，以主题词+自由词的原则系统搜集建库至2019年5月有关AIS复发危险因素的文献。中文检索词包括：“卒中/缺血性脑卒中/缺血性卒中/脑血管疾病/脑血管意外/缺血性脑中风/缺血性中风/脑栓塞/脑梗死/脑梗塞/脑血栓”“复发”“因素/预测因素/相关因素/影响因素/危险因素”；英文检索词包括：“stroke/schemic stroke/ischemia cerebra/cerebral ischemia/cerebral infarction/cerebrovascular disease/cerebrovascular accident/Brain Vascular Accident OR PostStroke”“recurrent/recurrence”“factor/risk/risk factor/influence factor /influencing factor/predictor/prediction/promotive factor/correlate/relevant factor”。并以滚雪球的方式对纳入文献进行引文追溯。

1.2纳入标准 ①AIS和AIS复发诊断明确；②研究设计为队列研究或病例对照研究；③详细报道了AIS复发的危险因素；④能够提供多因素分析后获得的OR值、RR值及其95%CI(通过多因素分析控制混杂变量)；⑤中文或英文文献。

1.3排除标准 ①研究对象未区分出血性脑卒中、缺血性脑卒中的文献；②持续追踪时间≤3个月的前瞻性队列研究；③研究对象为特殊年龄阶段或限定性别群体的研究(如中青年)；④会议论文、综述或病例报告；⑤基础医学实验研究；⑥重复发表、原始数据不完整、无全文、研究类型不明确、数据统计有误的文献。

1.4文献筛选与资料提取 采用Endnote X8去重后，由2名研究员独立浏览文题和摘要进行文献的初筛，通读全文后完成复筛，如遇分歧，由第3方裁决。资料提取内容包括：第一作者、发表年份、地区、研究设计、复发例数、总研究例数、所获危险因素及其相关数值等。

1.5文献质量评价 使用Newcastle-Ottawa质量评价表(NOS)从研究人群的选择、组间可比性、暴露因素等3个方面对纳入文献进行质量评价，得分>5分者纳入Meta分析〔3〕。由2名研究员独立互盲完成，随后相互比对评价结果，如遇分歧，由第3方裁决。

1.6统计学分析

1.6.1Meta分析方法 采用Stata软件完成各项危险因素OR值的合并。采用I2值和Q检验纳入文献的异质性。当P>0.1，I2≤50%时，研究间被认为具有同质性，采用固定效应模型合并效应值，反之则采用随机效应模型。通过改变数据分析模型的方法对各研究间存在异质性的因素进行敏感性分析，若改变模型前后效应量变化不明显，说明合并效应值具有较高的稳定性。基于Egger检验量化评价发表偏倚的大小。

1.6.2Logistic回归模型 Logistic回归模型是当前应用于疾病风险预测最为广泛且预测精度较为良好的模型。因此，本研究应用该模型拟合AIS复发各危险因素以联合预测AIS复发风险。剔除与AIS复发间关联无统计学意义且OR值≈1(OR=0.95～1.04)的因素后，将剩余各危险因素的合并效应值进行对数转换，代入Logistic回归风险预测模型计算公式：

Logit(P) =ln〔P/(1-P)〕=α+β1X1+β2X2+…+βiXi+…+βnXn

2 结 果

2.1文献纳入情况 初步检索获得5 361篇文献，采用EndNote软件去重后获得3 542篇，阅读文献题目、摘要初步筛选获得183篇，依据纳入排除标准排除149篇，最终纳入34篇文献〔4～37〕，包括27项前瞻性队列研究和7项病例对照研究，累计总样本量为235 628例，复发样本量达28 189例。纳入文献的NOS得分均≥6分，质量较为良好。纳入文献的基本特征及其质量评价见表1。

表1 纳入文献的基本情况及其质量评价

续表1 纳入文献的基本情况及其质量评价

2.2Meta分析

2.2.1Meta分析结果 为避免结果偏倚，本研究将大动脉粥样硬化、颈动脉斑块形成、脑白质疏松、受教育程度、冠心病家族史、内皮素-1、颈动脉中度及以上狭窄、种族、多发性急性梗死、Rankin指数等仅在少数研究(<3项)中有提及的因素剔除。此外，由于各研究对高龄界值的取舍不同，也一并不予纳入。考虑房颤为心脏病的类型之一，将房颤发作史并入心脏病发作史中一同进行分析。最终，纳入10项相关因素进行Meta分析：目前吸烟、心脏病发作史、合并高血压、合并糖尿病、腔隙性脑卒中、高总胆固醇、高同型半胱氨酸、高纤维蛋白原、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白(LDL/HDL)、他汀类药物依从性。通过异质性检验发现，心脏病发作史、合并高血压、合并糖尿病、腔隙性脑卒中、高总胆固醇、高同型半胱氨酸、LDL/HDL等因素的相关文献间均存在异质性(P<0.05，I2>50%)，故采用随机效应模型；目前吸烟、高纤维蛋白原、他汀类药物依从性等因素的相关文献间一致性较好(P>0.05，I2≤50%)，故采用固定效应模型。合并结果显示，目前吸烟、心脏病发作史、合并高血压、合并糖尿病、高纤维蛋白原、LDL/HDL、他汀类药物依从性与AIS复发间的关联具有显著统计学意义(P<0.05)。Meta分析的结果见表2，森林图以合并高血压、合并糖尿病为例，见图1、图2。

表2 急性缺血性脑卒中复发危险因素的Meta分析结果

图1 合并高血压对AIS复发影响的Meta分析结果

图2 合并糖尿病对AIS复发影响的Meta分析结果

2.2.2敏感性分析 采用固定效应模型和随机效应模型分别计算各研究间存在异质性的因素与AIS复发的合并效应值，见表3。结果显示，心脏病发作史、合并高血压、合并糖尿病、腔隙性脑卒中、高总胆固醇、高同型半胱氨酸、LDL/HDL等因素不同效应模型合并结果的一致性均较高，提示上述危险因素的Meta分析结果较为稳定可靠。

表3 敏感性分析结果

2.2.3发表偏倚分析 Egger检验结果显示，除了高同型半胱氨酸血症存在一定的发表偏倚(t=46.55，P=0.014)外，其他因素(心脏病发作史：t=1.83、P=0.097，合并高血压：t=-0.87、P=0.397，合并糖尿病t=1.39、P=0.195，腔隙性脑卒中t=-1.96、P=0.300，目前吸烟t=12.58、P=0.051，高总胆固醇t=-2.90、P=0.212，高纤维蛋白原t=-0.15、P=0.906，LDL/HDLt=2.70、P=0.114，他汀类药物依从性t=1.06、P=0.481)纳入文献间的差异并无统计学意义，说明本研究总体上纳入文献间并不存在明显的发表偏倚。

2.3Logistic风险预测模型的建立 将Meta合并结果具有统计学意义的7项危险因素即目前吸烟、心脏病发作史、合并高血压、合并糖尿病、高纤维蛋白原、LDL/HDL、他汀类药物依从性纳入AIS复发的风险预测模型，其综合危险度分别为：1.883、1.938、2.163、1.605、1.722、2.226、3.190，与之相对应建立的模型如下：

Logit(P)=α+0.633X1+0.662X2+0.771X3+0.473X4+0.543X5+0.8X6+1.16X7

其中，X1、X2、…、X7分别代表目前吸烟、心脏病发作史、合并高血压、合并糖尿病、高纤维蛋白原、LDL/HDL、他汀类药物依从性。

3 讨 论

本研究采用Meta分析方法，将AIS复发危险因素相关的多项原始效应指标定量合成，通过大样本的数据合并，增加了研究结果的参考价值。Meta分析结果清晰展现了目前吸烟、心脏病发作史、合并高血压、合并糖尿病、高纤维蛋白原、LDL/HDL、他汀类药物依从性等危险因素对AIS复发的影响。值得关注的是，在众多危险因素中，他汀类药物依从性的综合危险度最高，可见擅自终止他汀类药物治疗会显著增加AIS复发的概率，这也与周轶聪〔38〕的研究结果一致。在此基础上，本研究遵循科学易用、证据充分的原则，筛选适宜的危险因素作为预测指标进入AIS复发风险模型。指标主要涉及患者的一般情况、既往病史、生化指标、治疗因素等层面，在纳入心脏病发作史等不可控危险因素的同时，着重关注目前吸烟情况、他汀类药物依从性、血浆纤维蛋白原等与AIS复发密切相关的可控因素，有助于切实有效的AIS防治方案的建立。

疾病预测模型是指基于流行病学数据建立各影响因素与疾病结局事件之间的量性关系，并通过拟合相应数学模型，以量化评估个体未来出现某疾病的概率。随着疾病风险评估概念的兴起、计算机技术的发展，疾病风险预测模型的应用日渐成熟，Logistic回归模型、Morkov模型、Cox比例风险模型等数学模型也日益为学者们所熟知。用于拟合的数学模型是否符合数据特征往往关乎所构建模型预测效能的优异。Logistic回归模型，其自变量引入二分类变量，摆脱了普通多元线性回归模型要求自变量必须符合正态分布，且样本之间具有相等协方差的约束，对数据要求低且拟合、预测性能良好，是当前应用于多病因研究最广泛的建模方法，被广泛应用于慢性病风险评估领域。鉴于此，本研究采用该模型对Meta分析所得的各影响因素综合危险值进行拟合，建立了AIS复发风险评估模型，可用于计算AIS患者AIS复发的风险并提出对应的健康宣教方案。根据本研究预测模型，首先查阅文献得国内的AIS复发率为13.2%〔2〕，据此估算常数项α=0.132/(1-0.132)=0.152；该男性AIS复发的风险为：Logit(P)=0.152+0.633×1+0.662×1+0.473×1+0.543×1+1.16×1=3.623，即P=e3.623/(1+e3.623)=97.399%。结果显示，该男性AIS复发风险是地区内其他AIS患者的7.378倍(97.399%/13.2%=7.378)。根据该评估结果，社区护士可明确该老年男性潜在的AIS复发风险值及相关可控因素，并据此制定个性化的健康宣教方案，使该男性在全面了解AIS复发风险的同时有针对性地改善自身不良生活习惯，如：告知该男性潜在的AIS复发风险，介绍AIS复发的严重性和危害性，向其强调遵医嘱规律服用他汀类药物在预防AIS复发的重要性；介绍纤维蛋白原偏高的诱因，根据其日常饮食及生活习惯，推荐适宜的食物，并告知其饮食宜清淡，平时多喝水，宜戒烟，忌煎炸油腻的食物；日常应注意血糖的监控。此外，随着移动医疗的发展，也可将该模型嵌入社区智能化健康管理平台，通过平台定期对社区脑卒中患者远程进行AIS复发风险健康评估，并根据阶段性的评估结果给予个体化健康管理建议，实现AIS复发风险动态化追踪管理。

本研究基于国内外高质量文献数据，采用循证方法结合数学建模方式建立的AIS复发风险预测模型，有效规避了单中心研究的局限性，提高了模型的准确性和适用范围。对于AIS复发的预防具有一定现实意义。也为其他慢性疾病的防控研究提供了新思路。然而由于Meta分析本质上是一种观察性研究，受主观因素影响，在文献检索、文献筛选资料提取、质量评价、统计分析等诸多过程中必然存在着偏倚。(1)种族、大动脉粥样硬化、多发性急性梗死、Rankin指数等影响因素因纳入文献支撑较少，无法确定这些因素与AIS复发的确切关联，未加以定量合并，故本次Meta分析的评价结果并不全面，基于此构建的风险预测模型也存在一定的缺陷，这在一定程度上限制了AIS预测模型在临床上的应用；而多项研究〔5，7，14，15，17，20，22，23，25，26〕均提及的年龄因素也因纳入研究间无统一年龄分段界定而未予合并，这直接导致了系统评价的缺陷，进而影响模型的预测效能。因此，研究者将持续关注AIS复发预测领域的进展，纳入新研究以完善模型。(2)本次纳入的前瞻性研究追踪时间长短不一，部分因素纳入文献异质性较高，可能造成结果的偏倚。此外，本研究常数项α值的计算采用了简化公式，当某复发危险因素在AIS群体中的阳性率很高时，将高估AIS复发风险值。为确保AIS预测模型的可靠度，研究者后续将前瞻性收集病例对模型进行验证和优化。