儿童伴IRF4基因重排大B细胞淋巴瘤6例病例系列报告并文献复习

张 楠 段彦龙 周春菊 金 玲 杨 菁 黄 爽 张 梦 张永红

伴干扰素调节因子4(IRF4)重排的大B细胞淋巴瘤(LBCL)，在WTO淋巴瘤分类(2017)中被认为是一种独特亚型，临床罕见，约占成熟B细胞淋巴瘤的5%～6%[1]。在此之前常根据病理形态的不同将其归为滤泡淋巴瘤或者弥漫LBCL(DLBCL)，约占DLBCL的0.05%[2]。与其他DLBCL相比，伴IRF4重排的LBCL具有独特的病理特征和免疫表型，染色体异常发生率更低，病灶更局限，侵袭性低，预后佳。本文收集首都医科大学附属北京儿童医院(我院)诊治的伴IRF4重排的LBCL患儿病历资料，检索PubMed、知网、万方等数据库，行文献复习，总结其临床特征、治疗及预后，以提高临床对此病的认识。

1 方法

1.1 伦理及知情同意 本研究获得我院医学伦理委员会批准(审批号：IEC-C-008-A08-V.05.1)，获取患儿家长签署的书面知情同意书。

1.2 纳入标准 2018年5月至2021年10月于我院初诊住院的伴IRF4基因重排LBCL、年龄<18岁的连续病例。

1.3 组织病理及免疫组化检查 所有标本均行苏木精-伊红染色(HE)和免疫组织化学染色; 免疫组织化学染色采用 EnVision 两步法，并设立阴性、阳性对照。根据肿瘤形态加做荧光原位杂交(FISH)项目，以BCL-6/IGH融合探针，IRF4、BCL-6和C-MYC分离探针，以正常淋巴结做阴性对照，证实存在IRF4断裂，不存在C-MYC、BCL-6、BCL-6断裂。检查结果交由首都医科大学附属北京友谊医院、北京大学第三医院及我院3家医院病理科会诊，得出诊断。

1.4 伴IRF4重排的LBCL诊断及临床分期 病理诊断标准依据2017年WHO修订版淋巴造血系统肿瘤分类[2]，临床分期按照儿童非霍奇金淋巴瘤St.Jude国际分期[3]，以肿瘤侵犯范围分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

1.5 治疗方案 化疗方案按照我院2017年成熟B细胞淋巴瘤方案[4][改良的成熟 B细胞淋巴瘤(LMB) 89方案[5]联合或不联合利妥昔单抗]，即根据不同分期及危险因素分为A(2个疗程)、B(6个疗程)、C(10个疗程)3组治疗方案，予分层化疗。总疗程2～6个月：根据化疗早、中、后期评估瘤灶缩小及残留情况调整化疗方案。A组不应用利妥昔单抗；B组和C组中，免疫功能(Ig系列、NK系列、CD系列、补体系列)正常者应用利妥昔单抗，剂量为375 mg·m-2，每周1次，总疗程4次。

1.6 随访 均行门诊随访，全部治疗结束后每3个月行一般性评估，包括瘤灶相关B超、CT平扫、肝功能、LDH；3年内每6个月评估1次，在一般评估基础上，行增强CT或MR检查，增加免疫功能和骨髓细胞学及骨髓活检等。本文数据分析随访时间截至2021年10月30日。

1.7 资料采集 通过电子病历系统收集患儿临床资料。①一般情况：性别、年龄、临床表现及分期、累及部位[(由肿瘤相关影像学确定，包括头颅MR，肺部CT，盆腔、消化系统、腹股沟、颈部软组织、腋下软组织和纵隔超声，正电子发射计算机断层显像(PET-CT)]；②组织病理检查、免疫组化和FISH检测结果；③治疗方案；④预后和不良事件及其定义：复发(疾病达到完全缓解后再次出现新发病灶)，进展(影像学提示瘤灶增大>25%)，二次肿瘤(继发其他类型的肿瘤)，转移(影像学提示恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道、血管或体腔等途径，到达其他部位)，治疗相关死亡(在治疗过程中出现的不良反应，如化疗过程中肿瘤破裂、化疗药不耐受和过敏引起的死亡)，放弃治疗(在医生明确告知病情严重程度的前提下患儿家长自行选择放弃继续治疗)；⑤随访。

1.8 文献检索策略 以“large B-cell lymphoma withIRF4gene rearrangement”，“children” 为关键词检索PubMed，以“儿童伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤”为关键词检索万方和知网，时间从建库至2022年2月1日。提取文献病例中的一般情况、治疗、预后、随访、病理形态和FISH检测结果。

1.9 统计学分析 应用SPSS 26.0软件进行数据分析，计量资料符合正态分布以xˉ±s表示，不符合正态分布以中位数(最小值，最大值)表示。

2 结果

2.1 一般情况 符合本文纳入标准的伴IRF4重排的LBCL 6例，占同期我院收治侵袭性成熟B细胞淋巴瘤的2.7%(6/222)，男5例，女1例；发病年龄7(4～13)岁。确诊前病程3.5(1～11)月，其中2例以打鼾起病，2例以发现颈部包块起病，2例以肠套叠起病，起病部位均为孤立病灶，受累部位局限于头颈部4例，肠道1例，头颈部及肠道1例。起病至随访期间均未发现转移。临床分期Ⅱ期4例，Ⅲ期2例。

2.2 组织病理学表现 光镜下2例呈现完全结节状滤泡样结构、表现为大小不一的结节，缺乏套区及吞噬核碎片形成的“星空现象”；4例呈现完全弥漫样结构，表现为肿瘤细胞中等大小或偏大，核染色质分散，可见小的嗜碱性核仁(图1A)。免疫组化均表达CD20、PAX5和BCL-6，MUM1强表达(图1B)、Ki-67阳性指数90%～95%，3例CD10、BCL-2阳性，6例FISH检测出IRF4重排(图1C)，均未检测出BCL-6、BCL-2及C-MYC基因重排。

2.3 治疗及预后 本文6例化疗分组中A组1例，B组1例，C组4例，化疗期间6例免疫功能均正常，除A组1例外，均应用利妥昔单抗，均按照化疗方案治疗，未调整过治疗方案；化疗过程中6例均出现不同程度的骨髓抑制(WBC、Hb、PLT计数低于正常值)、肝功能损害(ALT、胆红素高于正常值)，心肌损害(心肌酶高于正常值，心脏射血分数减低)，予对症治疗后均于化疗间歇期恢复正常；化疗后随访肿瘤均完全缓解，随访时间24 (1～43)月，均无进展/复发、二次肿瘤、转移、治疗相关死亡、放弃治疗等事件发生。

2.4 文献复习 表1显示，检索到文献共12篇(56例)[1,6-16]，包括本文6例，共62例。62例均报告了性别、起病年龄、瘤灶主要受累部位，男性38例(61.2%)，起病年龄为11.2(3，18)岁，瘤灶受累部位以头颈部为主(49例，79%)，包括扁桃体、腺样体及颈部淋巴结，位于肠道及腹股沟13例(21%)；多为孤立病灶。50例报告了临床分期，Ⅰ～Ⅱ期43例(86%)。62例均报告了病理形态，其中完全弥漫样结构27例(43.5%)，完全结节状滤泡样结构23例(37.1%)，混合样12例(19.4%)。55/62例(88.7%)检测到伴IRF4的重排；7例未检出，但通过结合临床特征、病理形态和免疫组化结果诊断，其中5例行二代测序检测，4例检测出IGH与IRF4的融合。59例报告了治疗方式，其中50例(85%)化疗，化疗方案包括改良的LMB 89方案联合或不联合利妥昔单抗、BFM方案[6]、R-CHOP方案[7]、CCCG-NHL-2016方案[9]等,3例单纯观察,6例单纯手术切除；经治疗后59例完全缓解，其中32例报告了随访时间为18(1，99)月，3例预后不详。

3 讨论

伴IRF4重排的LBCL较为罕见，在儿童淋巴瘤中的发病率为1%～2%[6]，本文报告的6例伴IRF4重排的LBCL，占同期我院收治侵袭性成熟B细胞淋巴瘤的2.7%，根据文献复习结果，伴IRF4重排的LBCL起病年龄为11.2(3，18)岁，瘤灶受累部位以头颈部为主79%(49/62)，多为孤立病灶。临床分期以Ⅰ～Ⅱ期早期病变为主。病理形态表现为完全弥漫样、滤泡样及混合样结构，88.7%(55/62)检测出伴IRF4的重排，国外1项研究[1]对385例LBCL患者进行了FISH检测IRF4重排，伴IRF4重排的儿童病例(15%)明显高于成人(2%)。

IRF4基因表达于多种恶性淋巴瘤细胞中，可以通过抑制BCL-6，激活PRDM1/BLIMP1的表达，MUM1与BCL-6不同时表达。但在伴IRF4重排的LBCL中，IGH(少数IGL或IGK)与IRF4融合导致BCL-6及MUM1的共同表达，PRDM1/BLIMP1不表达，提示其发病机制与BCL-6-IRF4-PRDM1/BLIMP1通路的异常有关[1，7-8]。本文6例患儿通过免疫组化法检测出IRF4、BCL-6及MUM1的表达，PRDM1不表达，FISH法检测出IRF4重排，支持以上发病机制。但由于现有技术的限制，并非所有伴IRF4重排的LBCL患儿都能检测出IRF4重排。国内外多位学者[6，9，12]认为FISH检测可作为优先诊断手段，为避免漏诊，可结合二代测序检测IGH、IGK、IGL与IRF4的融合以提高诊断率。另外，还有研究报道，伴IRF4重排的LBCL无BCL-6、C-MYC基因的重排，无t(14;18)染色体异位，可有NF-κB通路基因及IRF4基因的突变，且可见染色体片段的丢失(如17p13)和获得(如chr7、11q12.3-q25)[8，12]，伴IRF4重排的LBCL与DLBCL相比而言，染色体异常的发生率更低，且核型更为简单，发病机制的不同可能是二者生物学行为不同的原因。

伴IRF4重排的LBCL治疗以化疗为主，本文6例伴IRF4重排的LBCL患儿均予我院2017年成熟B细胞淋巴瘤方案化疗，化疗后得到完全缓解，随访期间均无复发/进展、二次肿瘤、死亡等不良事件发生，说明伴IRF4重排的LBCL进展慢，侵袭性弱，预后较佳。文献[6，10，12，13，16 ]共报道7例病理形态为滤泡样结构的患儿(6例病灶位于头颈部，1例位于肠道)，单纯予以手术切除或观察等待，均达到完全缓解。此外，多名学者[8，9，11，12]同样提出，对于病理形态为滤泡型的患儿可考虑只予以手术切除病灶或单纯观察。值得关注的是，文献[12]中6例患儿检测到常表达于DLBCL的3个基因(CARD11、CD79B和MYD88)突变，病理形态均表现为完全弥漫样；在另2例完全滤泡样的病例中发现了MAP2K1突变[12]，以上提示潜在的基因突变可能影响肿瘤的形态特征，未来的临床工作中可通过完善基因检查评估预后。