儿童保健体检系统中嵌入孤独症谱系障碍筛查路径的诊断准确性研究

龚建梅 苏雪云 樊 珏 王 兰 朱 琼 王 洁 徐 秀

2007年美国儿科学会制定了“孤独症谱系障碍(ASD)儿童的识别和评估”和“ASD儿童的管理”2个指南，建议初级保健儿科医生对18～24月龄儿童进行常规筛查发育问题和ASD[1,2]。我国的ASD早期识别、筛查和干预的专家共识于2017年发布[3],提出了基于儿童保健三级网络体系的ASD早期筛查。ASD早期科学的高强度行为干预训练能够显著改善症状[4]。然而，ASD临床症状具有高度异质性，单一的家长问卷筛查效率相对较低，假阴性率较高，是社区儿保医生面临的一大挑战。

1 方法

1.1 研究设计 诊断准确性研究。在妇幼保健院18～36月龄幼儿常规体检中建立筛查ASD临床路径，以ASD诊断观察量表第2版(ADOS-2)检测符合ASD诊断切点结合《精神障碍诊断统计手册》第5版(DSM-5)为金标准，以改良版婴幼儿ASD筛查量表(M-CHAT-R+M-CHAT-R/F)[5]或2次行为观察为待测标准，检测ASD临床路径的筛查效能。

1.2 纳入标准 2018年8月1日至2020年10月31日在上海市长宁区妇幼保健院(我院)接受儿童保健体检系统管理的18～36月龄的儿童。

1.3 筛查管理ASD临床路径 在儿童保健体检系统中(18～36月龄每6个月到妇幼保健院行常规体检)嵌入ASD筛查项目，先行M-CHAT-R初筛，初筛阳性儿童行M-CHAT-R/F复筛，阴性儿童经过2轮行为观察复筛；复筛阳性儿童或诊断或排除ASD，复筛阴性儿童在常规体检中询问是否诊断ASD且记录到儿童保健体检系统中。

1.4 筛查工具 ①M-CHAT-R和M-CHAT-R/F为美国儿科学会推荐，适用于筛查评估16～30月龄ASD风险。②行为观察为自定义的筛查项目，在丹佛发育筛查测验(DDST)中测试目光注视和完成指令。

1.4.1 M-CHAT-R 由父母回答20个“是”或“否”的问题，每题1分。1、3、4、6～11、13～20题回答“否”表明存在ASD风险，得1分；2、5和12题回答“是”表明存在ASD风险，得1分。总分≤2分低风险，～7分中风险，～20分高风险。本文将低风险视为初筛阴性，中和高风险视为初筛阳性。

1.4.2 M-CHAT-R/F 在M-CHAT-R筛查阳性者中进行，专业人员根据M-CHAT-R/F流程图询问初筛阳性儿童父母等主要照顾者，得出通过或不通过的结论。本文视通过为复筛阴性，不通过为复筛阳性。

1.4.3 行为观察 ①在DDST测试中至少应该有3次目光接触机会，≥2次无目光注视为目光注视不通过；②完成多次简单的指令(如积木搭高、球踢过来、积木给阿姨、球给妈妈等)，>50%指令不能完成为不通过。两者之一未通过为复筛阳性，两者均通过为复筛阴性。

1.5 ASD儿童诊断标准 医疗机构根据DSM-5结合ADOS-2临床诊断为ASD。需要说明的是:①我院初筛+复筛均阳性的儿童由绿色通道优先推荐到复旦大学附属儿科医院儿童保健科行ASD诊断，以诊断信息反馈到我院儿童保健体检系统；②我院初筛阴性和复筛阴性儿童在18～36月龄每6个月行常规体检中询问是否诊断ASD, 以诊断信息反馈到我院儿童保健体检系统中为准。

1.6 语言和发育迟缓诊断标准 以GESELL量表测试适应性、大动作、精细动作、语言和个人-社交5个能区中，发育商(DQ=发育龄/生活龄×100)仅语言1个能区≤75为语言迟缓；≥2个能区DQ值≤75为发育迟缓。

1.7 失访定义和失访数据处理原则 满足以下条件之一为失访：①初筛阳性未行复筛;②复筛阳性者诊断信息未记录到我院儿童保健体检系统中。鉴于本研究是在儿童保健体检系统的中常规体检中嵌入ASD筛查，筛查阳性儿童失访数据不计入分析。

1.8 亚组筛查分析 根据筛查管理ASD临床路径逐步完善的情况，将2018年8月1日至2019年9月30日的ASD筛查为2018亚组，2019年10月1日至2020年10月31日的ASD筛查为2019亚组。

1.9 统计方法 采用Excel 2013数据录入，运用SPSS 24.0统计软件进行数据分析。计算不同筛查路径筛查ASD的敏感度(SE)、特异度(SP)、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)、 约登指数(YI)等指标。用单因素方差分析比较不同筛查路径M-CHAT-R初筛阴性的ASD患儿平均诊断月龄的差异等。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 本文共初筛10 635名，其中男童5 579名，平均月龄(22.3±2.9)月，女童5 056名，平均月龄(22.4±2.9)月；2018亚组5 511名，其中男童2 911名，平均月龄(22.7±2.6)月，女童2 600名，平均月龄(22.6±2.6)月；2019亚组5 124名，其中男童2 665名，平均月龄(22.0±3.2)月，女童2 459名，平均月龄(22.1±3.2)月。

2.2 筛查结果 图1显示，初筛阳性252名，失访38名(失访率15.1%)；M-CHAT-R/F复筛阳性53名，失访13例(失访率24.5%)，诊断ASD 26名、发育迟缓14名；M-CHAT-R/F复筛阴性161名，经常规体检询问ASD诊断4名；初筛阴性10 383名，其中2018亚组(n=5 385)经常规体检询问ASD诊断8名；2019亚组(n=4 998)行为观察复筛阴性(n=4 944)经常规体检询问ASD诊断3名；行为观察复筛阳性(n=54)再次行为观察复筛阳性33名，失访18名(失访率54.5%)，诊断ASD 13名、发育迟缓2名。

总体筛查诊断ASD 54名，其中男童41名，平均月龄(26.2±5.9)月，女童13名，平均月龄(23.8±5.3)月；发育迟缓16名，其中男童11名，平均月龄(22.6±2.5)月，女童5名，平均月龄(22.8±3.3)月。

2.3 M-CHAT-R、M-CHAT-R/F和行为观察筛查ASD结果比较 图1显示，M-CHAT-R初筛总体人群为10 635名，筛查阳性儿童中失访69名，在计算M-CHAT-R初筛诊断参数时基于10 566名；M-CHAT-R/F复筛阳性失访13名，在计算M-CHAT-R/F复筛诊断参数时基于201名；行为观察复筛阳性失访18名，在计算行为观察复筛诊断参数时基于10 365名。

表1显示，M-CHAT-R初筛约登指数0.539，筛查ASD和非ASD能力一般，特异度98.4%说明对非ASD人群检出非ASD的比例很高，敏感度55.6%说明在ASD人群检出ASD儿童的比例很低；在M-CHAT-R初筛阳性的基础上，M-CHAT-R/F复筛约登指数0.78，筛查ASD和非ASD能力中等，特异度91.3%说明对非ASD人群检出非ASD比例高，敏感度86.7%说明对ASD人群检出ASD比例较好。在M-CHAT-R初筛阴性的基础上，2轮的行为观察复筛约登指数0.81，筛查ASD和非ASD儿童能力较好，特异度99.96%说明对非ASD人群检出非ASD比例很高，敏感度81.2%说明对ASD人群检出ASD比例较高。

表1 儿童保健体检系统嵌入ASD筛查项目不同方案筛查效能比较

2.4 2019亚组行为观察ASD筛查和常规体检询问ASD诊断年龄比较 图1显示，M-CHAT-R 初筛阴性的2018亚组5 385名儿童在后续的常规体检通过询问是否诊断ASD，有8名报告诊断为ASD，诊断月龄(34.8±2.7)月；M-CHAT-R 初筛阴性的2019亚组经过1轮行为观察阴性(n=4 944)经后续常规体检询问诊断为ASD(n=3)，诊断月龄(32.7±3.8)月，经过2轮行为观察阳性(n=54)诊断为ASD(n=13)，诊断月龄(24.2±4.0)月。体检询问报告、1轮行为观察和2轮行为观察诊断ASD月龄单因素方差分析，组间差异有统计学意义(F=22.809，P<0.001)，进一步两两比较，体检询问报告与1轮行为观察ASD月龄差异有统计学意义(P<0.001)，1轮和2轮行为观察ASD月龄差异有统计学意义(P=0.004)。

3 讨论

我院作为复旦大学附属儿科医院儿童保健科的ASD项目支持医院，参与并实施了筛查管理ASD临床路径的研究，本文为这一研究的阶段性总结。结果显示，在妇幼保健院常规体检中行ASD筛查项目的嵌入，M-CHAT-R初筛约登指数0.539，在M-CHAT-R初筛阳性的基础上，行M-CHAT-R/F复筛约登指数0.78，在M-CHAT-R初筛阴性的基础上，行2轮的行为观察复筛约登指数0.81，且2轮行为观察复筛的ASD诊断年龄较1轮行为复筛或初筛经询问诊断ASD年龄提前8～10个月，说明在妇幼保健院常规体检嵌入ASD筛查项目，可早期发现ASD可疑儿童，及时推荐到专科医院确诊。

本文筛查管理ASD临床路径的核心问题有如下几点：①早期筛查的时间点为妇幼保健院常规体检的18～36个月龄；②初筛和复筛工具的选择，本文初筛选择M-CHAT-R，复筛选择M-CHAT-R/F和2轮行为观察，有工具选择的调整空间；③初筛和复筛项目对儿保健康体检系统不产生冲突，虽然增加工作量但可接受，如2轮行为观察可在DDST测试中自然衔接完成；④筛查时点以外儿保健康体检时点还可以观察和询问是否在其他机构诊断ASD，特别是初筛阴性的儿童，以便纳入儿童保健管理系统；⑤初筛和复筛阳性的儿童尽早选择医疗机构确诊。说明妇幼保健院常规体检嵌入筛查管理ASD临床路径可行,且筛查效能较好。

本文M-CHAT-R/F复筛约登指数为0.78，2轮行为观察复筛约登指数为0.81，从特异度角度而言M-CHAT-R/F复筛为91.3%，2轮行为观察复筛为99.96%，说明对非ASD人群检出非ASD比例都很高，从敏感度而言，M-CHAT-R/F复筛为86.7%，说明对ASD人群检出ASD比例很高，2轮行为观察复筛为81.2%，需要说明的是，2轮行为筛查是基于M-CHAT-R初筛阴性的儿童人群。本文M-CHAT-R/F筛查效能与国内外文献报道基本相近[5-7]。本文不能得出在M-CHAT-R初筛基础上，M-CHAT-R/F复筛和2轮行为观察复筛的筛查效能孰优孰劣。

国外多个研究[8,9]表明，M-CHAT-R量表筛查孤独症的假阴性率为30%左右。初筛选择M-CHAT-R为家长填写的问卷量表，20个问题以“是”或“否”回答，ASD为谱系障碍性疾病，家长通过回忆孩子是否曾有过的行为做是否判断难免不准确，特别是初筛阳性儿童家长心里主观情愿不接受ASD或出于担心害怕诊断ASD，从而影响到筛查效能。缺乏目光注视是孤独症早期预警信号之一[10]。完成简单指令也是国内外多个孤独症筛查量表包含的条目[11,12]。2轮行为观察复筛中，目光接触是初筛阳性儿童在DDST测试中医生做出的判断，简单指令完成(如积木搭高，球踢过来，积木给阿姨，球给妈妈等)也不存在模糊判断。2轮行为观察相比M-CHAT-R/F，是受过专业技术培训的医务人员直接观察儿童，避免了家庭量表主观判断模糊偏倚。但不可否认的是医生的行为观察会受到ASD高度异质性临床症状的影响，也会受医生是否经过培训的影响。

本文的不足和局限：①作为筛查研究希望初筛到结局人群的完整性，本文复筛中失访人数较多，失访的原因复杂，一定存在研究最不希望的筛查阳性人群的丢失且不可判断是否是ASD。②对于初筛和部分复筛阴性的儿童没有成熟的方案管理，仅基于后续的健康体检中询问是否诊断ASD，诊断则上报且记录到儿童保健体检系统中。③本文筛查管理ASD临床路径在2018和2019亚组是不同的，因此不能得出初筛和复筛的迭代筛查路径。④ 在筛查ASD的同时，也筛查出发育迟缓，是否修正诊断为ASD尚不可知。⑤儿童健康体检1.5～3岁每6个月体检1次，～6岁每年体检1次，本文缺少3～6岁筛查管理ASD临床路径的数据。