审慎应用和对待新生儿重症监护病房多重耐药菌感染超说明书用药问题

新生儿脓毒症仍然是导致新生儿死亡及远期不良预后的重要原因。细菌耐药是目前全球面临的重要临床问题，多重耐药(MDR)菌的产生及流行给患儿造成极大危害，其中最重要的是耐碳青酶烯类肠杆菌科细菌(CRE)。

NICU患儿MDR感染给患儿带来极大的威胁。近年来国内NICU极/超早产儿存活率明显提高，但NICU早产儿晚发败血症(LOS)发生率高，仍然是导致不良预后的重要原因，感染病原菌以革兰阴性菌为主。LOS显著增加早产儿发生近期及远期不良预后的风险。国内外NICU中MDR菌尤其CRE感染引起早产儿晚发感染的疾病负担严重[1-4],尤其在中低收入国家，感染风险高，疾病负担严重[5]。同时由于新生儿的特殊性，耐药菌感染时抗菌药物选择非常有限，临床治疗非常棘手，对临床诊治及防控带来更严峻的挑战。

本期刘仕祺等对首都医科大学附属北京儿童医院NICU早产儿CRE败血症联合口服SMZco治疗的经验进行总结，在9例患儿中，8例为早产儿，8例为肺炎克雷伯菌感染，1例为大肠埃希菌感染。培养结果显示所有CRE均能产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)，抗生素选择极其有限，临床治疗非常困难。在积极使用强广谱抗生素治疗不能控制感染的情况下，根据药敏结果，经过医院多部门及学科讨论，并与家长进行充分告知后，按超说明书药物使用流程，联合口服SMZco治疗，3例发生肝功能损害，获得较满意的抗感染效果。

超说明书使用药物(尤其是抗菌药物)在新生儿常见[6]，但为了有效控制CRE严重感染，在早产儿超说明书使用抗菌药物存在一定风险及问题。①新生儿药物治疗安全性和有效性研究极少，在新生儿使用这些药物的不良反应缺乏研究[7]。②超说明书使用时无法获得理想的治疗剂量，剂量过低导致治疗失败，诱导耐药菌产生；剂量过大则产生毒性。③新生儿尤其早产儿肝、肾功能尚未发育成熟，药代动力学和药效学与儿童存在明显差异，严重感染时重要器官功能可能受累，超说明书使用药物可能进一步加重损害。④超说明书使用药品的适应证、用法和剂量不在具有法律效力的说明书之内，存在产生医患纠纷的风险。

SMZco通过抑制叶酸代谢从而达到抑菌作用，虽然可以抑制CRE生长，但叶酸同时是机体的重要营养素，在生长发育中具有重要作用，虽然尚无研究显示使用SMZco对新生儿，尤其是生长发育极不成熟的早产儿生长发育的影响，但仍需重视，药物安全性也需要进一步研究。

由于耐药菌尤其CRE感染对NICU新生儿危害大，治疗棘手，因此在这一免疫功能低下的特殊人群，感染预防是关键，亟需采取有效预防措施降低耐药菌感染和减少其导致的疾病负担。本文中8例为早产儿医院内晚发感染，均有深静脉置管史，6例外科手术病例感染均发生在手术后，需要引起重视。首先，需要进行耐药菌感染监测，寻找来源及感染传播途径，以避免NICU感染流行。其次，在国内及全球中低收入国家新生儿抗生素合理使用存在诸多问题[8,9]，是导致耐药菌产生及真菌二重感染的重要危险因素，需要加强抗生素管理，合理使用抗生素。目前复旦大学附属儿科医院牵头组织国内的多中心临床研究“Reducing antibiotic use rate in Chinese neonatal intensive care units by a collaborative antimicrobial stewardship program: a cluster randomized study”(Clinical Trial NCT05073549)，期待对今后减少NICU抗生素使用及规范使用抗生素发挥作用。最后，需要加强院内感染预防控制措施，如隔离、手卫生等，以防耐药菌传播及流行。

新生儿尤其是早产儿的特殊性，抗生素的研究极少[10]，发生MDR感染时临床面对抗生素选择困难，作者总结联合口服SMZco治疗新生儿CRE败血症的经验和临床疗效，是有责任和担当的，这样的责任和担当是建立在经新生儿中心临床医生、药师和儿科感染科会诊认为应用SMZco获益明显、不良反应可控、患儿家长签署超SMZco说明书用药知情同意书后的基础上。《中国循证儿科杂志》选择刊登这篇临床总结，约我写这篇评论性文章，也是需要责任和担当的，体现在：①临床面对新生儿特别是早产儿抗生素选择压力时，超说明书用药不应是常态，而是在生存结局指标利弊艰难选择时的不得以而为之；②本文口服SMZco治疗9例新生儿CRE败血症感染仅是病例系列报告，以证据推荐分级的评估、制订与评价(GRADE) 为极低证据质量，不适宜在临床上推荐，但面对基础研究非常薄弱的临床问题，设计更严格的RCT是不现实的，从这个角度可以有条件的推荐；③对于新生儿特别是早产儿临床探索性治疗一定要基于最严格的伦理审查和知情同意。

总之，关于耐药菌感染防控、抗生素选择等，需要在以下方面进一步开展高质量研究：①降低NICU感染发生率；②NICU合理使用抗生素的策略，减少不必要的抗生素使用及耐药菌产生；③抗生素在新生儿的药效学及药代动力学。通过研究获得高质量证据，以指导临床进行有效预防，实施安全有效的治疗。