某精神专科医院失眠症患者第二类精神药品使用情况调查分析*

王晓，黄元，支晓慧，刘召英，孙波，常桂花，王国伟，孙振晓，王志广

（1.山东省临沂市精神卫生中心药学部，山东 临沂276005；2.山东省药品不良反应监测中心药物滥用监测科，山东 济南250014；3.山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂276005）

第二类精神药品由于疗效确切、价格低廉，是治疗失眠症的重要药物之一。有研究表明[1]，83.54%的药物滥用/依赖者使用精神药品的目的是改善睡眠质量。查阅文献，大多研究集中于第二类精神药品门诊处方回顾性分析或使用苯二氮䓬类药物的调查，对于失眠症患者此类药品潜在依赖的危险因素缺乏研究。本研究旨在分析失眠症患者第二类精神药物使用情况，找出导致依赖的危险因素，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2021 年7 月—2021 年12 月在我院门诊就诊符合标准的525 例失眠症患者作为研究对象，纳入标椎：①符合ICSD-3 失眠症诊断的患者；②年龄≥18 岁；③首诊、再发或维持治疗正在使用第二类精神药品治疗失眠的患者，但未经其他抗抑郁或抗精神病药物治疗失眠；④具备一定的理解能力，可独立或在指导下回答调查问卷问题。排除标准：①合并应用除第二类精神药品外的含依赖性活性物质的药物；②资料不全影响判断者。本研究经我院医学伦理委员会审核备案并批准，符合条件纳入的患者调查前充分告知本研究的目的和意义，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 诊断依据

由我院精神科、心理科医师参照《国际睡眠疾病分类（第三版）》（简称ICSD-3）诊断标准确诊“失眠症”患者；利用ICD-10 依赖综合征诊断标准确诊第二类精神药物（酒精）依赖的患者；病前性格：由艾森克人格问卷（EPQ）和四个量表（分别是内外向、神经质、精神质、掩饰性）组成。根据ICD-10 中“药物依赖”的诊断标准将产生药物依赖的患者作为对照组，将非药物依赖的患者作为观察组。

1.2.2 研究工具

根据ICD-10 中“药物依赖”的诊断标准、查阅相关文献、咨询精神心理科临床专家，并参照国内同类调查表自行编制问卷。调查问卷内容包括：采集符合ICSD-3“失眠症”诊断且使用第二类精神药品的患者的详细信息，包括患者姓名、ID 号、性别、年龄、文化程度、职业、婚姻状态、失眠症的具体情况、药品（精二）名称、规格、数量、用法用量、在此之前生活中是否经历过重大事件（情感、亲人变故等）、目前共病情况、药物疗效自我评价、用药期间是否定期门诊随诊、是否擅自减量或加量（并上述行为后的表现）、用药期间病情好转是否尝试停药（若停药，停药表现）、是否知晓该类药物的不良反应等。

1.2.3 资料与收集方法

研究者向研究对象充分解释研究目的及研究内容，知情同意后签署知情同意书。该问卷先在1 个门诊试用，予以修改、评估，调查问卷为自填+随访式问卷。调查时由我院经过培训的医务人员在门诊向患者说明调查的指导语及方法，分发问卷并现场填写收回。随访在患者就诊服药1 周后执行，电话回访采用固定的引导语及标准化访谈纲要进行，拒绝随访者，由调查者进行记录；接受随访者则完成访谈并记录其真实回答情况。共发放问卷550 份，回收有效问卷525 份，有效回收率95.45%。

1.3 统计学方法

调查数据采用SPSS21.0 统计学软件进行分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验；采用Logistics回归分析药物依赖的影响因素，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 门诊失眠症患者第二类精神药品使用情况

2.1.1 人口学特征

525 例患者中男205 例（39.05%），女320 例（60.95%）；年龄18～91 岁，平均年龄（53.98±14.91）岁；学历：文盲103 例（19.62%）、小学133 例25.33（%）、初中128 例（24.38%）、高中53 例（10.10%）、 中 专56 例（10.67%）、 大 学52 例（9.90%）；婚姻状况：已婚456 例（86.86%）、未婚32 例（6.10%）、离异16 例（3.05%）、丧偶21例（4.00%）；职业：农民294 例（56.00%），个体58 例（11.05%）、外出务工48 例（9.14%）、企事业单位41 例（7.81%）、退休39 例（7.43%）、学生27 例（5.14%）、其他18 例（3.43%）。患者中病前性格统计显示，内向285 例（54.29%）、外向114 例（21.71%），神经质、精神质和掩饰性126例（共24.00%）。

2.1.2 失眠症诊断类型

失眠症诊断类型：慢性失眠障碍410 例（78.10%），短期失眠障碍45 例（8.57%），其他失眠障碍70 例（13.33%）。失眠亚型：起始失眠299 例（56.95%），睡眠维持困难185 例（35.24%），两者兼具备42 例（7.81%）。

2.1.3 第二类精神药品的使用种类

525 例患者使用第二类精神药品按使用比例高低依次为阿普唑仑117 例（22.29%），氯硝西泮97 例（18.48%），劳拉西泮92 例（17.52%），佐匹克隆82 例（15.62%），艾司唑仑78 例（14.86%），右佐匹克隆24例（4.57%），奥沙西泮15例（2.86%），地西泮10 例（1.90%），硝西泮6 例（1.14%），唑吡坦4 例（0.76%），上述患者中存在2～3 种药品联用的情况，部分患者调查中之所以显示出第二类精神药品联用的原因是担心药物成瘾，所以会取2～3 种药物交替使用，此时采用分别计数统计。

2.1.4 第二类精神药品用药时长

525 例患者服用第二类精神药品的持续时间为（54.43±25.67）个月，最长的为40 余年，最短的为14 天，4 周以内的23 例（4.38%），2 个月以内的58 例（11.05%），4 个月以内的77 例（14.67%），12 个月以内的203 例（38.67%），使用时间大于12 个月的322 例（61.33%）。

2.1.5 服药剂量和频次

在525 例患者中，363 例（69.14%）是晚上睡前服药1 次，每日服用1 片的有339 例（64.52%），每天用2～3 次的有91 例，（17.25%），2 片以上者88 例（16.76%），5 片以上者8 例（1.55%）（如：阿普唑仑2～3.6 mg/d，氯硝西泮16 mg/d），调查发现每日最多服用9 片（阿普唑仑1.2 mg tid）。另外有间断服药者，自行判断随意加量者等。

2.2 失眠症患者中对第二类精神药品有依赖人群的特征分析

在525 例患者中，筛选出有依赖人群共51例，占所有被调查患者的9.71%，其中男性22 例（43.14%），女性29 例（56.86%），男女间依赖发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。氯硝西泮（13 例）和阿普唑仑（10 例）在单一用药人群中人数最多，分别占25.49%和19.61%，其次使用艾司唑仑的9 例（17.65%），使用劳拉西泮的5例（9.80%），使用硝西泮的2 例（3.92%），使用地西泮的1 例（1.96%）。调查数据显示，阿普唑仑常被用于联合用药频率最高，其中阿普唑仑联合佐匹克隆2 例（3.92%），阿普唑仑联合氯硝西泮2 例（3.92%），阿普唑仑联合艾司唑仑1 例，阿普唑仑联合右佐匹克隆和唑吡坦分别1 例，其中有1 例3 药联用：阿普唑仑联合艾司唑仑和氯硝西泮，另外还有劳拉西泮联合佐匹克隆1 例，氯硝西泮联合佐匹克隆1 例。

对单药依赖和多药依赖患者的年龄进行统计分析，多药依赖的平均年龄（62.91±9.28）岁，单药依赖的平均年龄（59.43±12.09）岁，二者比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。对51 例依赖人群进行分析发现，51～60 岁年龄段（16 例）所占比例最大（31.37%）。

对阿普唑仑和氯硝西泮依赖人群进行分析，在年龄、学历（折合成受教育年限）、与家人关系方面、是否烟依赖方面无显著性差异（P＞0.05）；但在是否经历重大事件和酒精依赖方面有显著性差异（P＜0.05）。依赖人群的一般情况分析见表1。

表1 51 例依赖患者一般情况汇总（±s，n）

表1 51 例依赖患者一般情况汇总（±s，n）

多药联用（n=11）年龄（岁） 56.08±10.75 63.2±13.98 56.33±10.64 60.60±14.71 60.00±14.00 62.00 62.91±9.28 30～40 1 1 1 1 / / /41～50 3 / 1 / 1 / 1 51～60 5 3 4 / / 1 3 61～70 3 2 3 2 / / 4 71～80 1 3 / 2 1 / 3＞80 / 1 / / / / /男性 8 3 4 3 / / 4女性 5 7 5 2 2 1 7受教育程度（年） 8.31±5.43 7.1±4.17 7.22±3.68 7.20±3.60 9.00 6.00 6.91±2.98文盲 1 4 2 1 / / 3小学 3 1 4 2 / 1 3初中 6 1 1 / 2 0 2高中/中专/技校 3 2 / 2 / / 2大学 / 2 2 / / / 1病前性格（内向） 12 9 6 4 1 / 8病前性格（其他） 1 1 3 1 1 1 3经历过重大事件 6 4 2 2 / / 5酒精依赖 / 2 3 / / / 2烟依赖 1 1 3 1 1 / 2用药时长（月） 70.46±48.34 73.6±49.57 143.1±97.43 36.00±24.01 210.0±94.49 12.00 81.54±46.23项目 氯硝西泮（n=13）阿普唑仑（n=10）艾司唑仑（n=9）劳拉西泮（n=5）硝西泮（n=2）地西泮（n=1）

2.3 失眠症患者对第二类精神药品依赖相关因素、危险因素等分析

2.3.1 失眠症患者对第二类精神药品产生依赖的单因素分析

将有药物依赖的患者设为对照组，非药物依赖的患者设为观察组。两组年龄、病前性格、与家人关系、经历重大事件、酒精依赖、第二类精神用药时长、依从性、随诊比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 失眠症患者对第二类精神药品产生依赖的单因素分析[n（%），±s]

表2 失眠症患者对第二类精神药品产生依赖的单因素分析[n（%），±s]

资料 观察组（n=474） 对照组（n=51） t/χ2 P年龄（岁） 52.43±15.36 59.75±12.21 -3.952 P＜0.001病前性格 内向 247（52.11） 38（74.51）7.674 0.022外向 109（23.00） 5（9.80）其他 118（43.07） 8（15.69）酒精依赖 是 24（5.06） 14（27.45） 34.373 P＜0.001否 450（94.74） 37（72.55）与家人关系 和睦 344（72.57） 27（52.94）45.942 P＜0.001一般 124（26.16） 15（29.41）差6（1.27） 9（17.65）经历重大事件 是 100（21.10） 20（39.22） 8.573 0.003否 374（78.90） 31（60.78）用药时长（月） 54.43±25.67 89.44±36.57 -2.404 0.019依从性 差 129（37.76） 32（62.74） 32.632 P＜0.001一般 166（35.02） 16（31.37）随诊 是 313（66.03） 1（1.96） 78.640 P＜0.001否 161（33.97） 50（98.04）

2.3.2 失眠症患者对第二类精神药品的依赖危险因素Logistic 回归分析

以年龄、病前性格、与家人关系（和睦、一般、不和）、是否经历重大事件、是否酒精依赖、用药时长、依从性（差、一般、好）、是否随诊作自变量（经历重大事件：否=0，是=1；酒精依赖：否=0，是=1；随诊：否=0，是=1；病前性格：内向=1，外向=2，其他=3；与家人关系：和睦=1，一般=2，不和=3；依从性：差=0，一般=1，好=2；年龄和用药时长为连续自变量，以是否有药物依赖为因变量（否=0，是=1），进行二元Logistic 回归分析，以α=0.05 引入回归模型。结果显示与家人关系和睦、未经历重大事件、无酒精依赖是保护因素，而依从性差、不随诊是独立危险因素，见表3。

表3 药物依赖危险因素的Logistic 回归分析

3 讨论

随着社会压力增加，失眠症患病率不断升高[2]。有调查显示[3]，我国接近一半的人群在过去1 个月中经历过不同程度的失眠。长期失眠增加罹患各种健康问题的风险[4]，消耗大量卫生资源。尽管失眠首选非药物治疗，但相比之下，使用药物更方便易得。第二类精神药品是治疗失眠症的重要药物之一，包括苯二氮䓬类（BZDs）与非苯二氮䓬类药物（主要指Z-Drugs）。长期使用苯二氮䓬类药品有不可忽视的依赖风险，随着Z-Drugs使用量增加，此类药品依赖的报道也不少见。因此，调查分析此类人群第二类精神药品的使用情况很有必要。尽管第二类精神药品依赖引起了社会广泛关注，但大多集中于第二类精神药品门诊处方回顾性分析或使用苯二氮䓬类药物的调查，对于失眠症患者此类药品潜在依赖的危险因素缺乏研究。

3.1 门诊失眠症患者第二类精神药品使用情况分析

目前门诊对于失眠症患者基本采用第二类精神药物治疗，长期使用苯二氮䓬类药品有不可忽视的依赖风险，随着Z-Drugs 使用量增加，此类药品依赖的报道也屡见不鲜，且部分患者对苯二氮䓬类药物产生了依赖，大多以心理依赖为主，未出现明显的戒断症状，与以往研究报道一致[5，6]。本次调查发现，门诊使用该类药品10 年以上的患者不占少数，且在如此长时间内未曾尝试减停药物，出现了严重的心理依赖。苯二氮䓬类药物临床使用专家共识（2017）[7]中建议，对于BZDs 使用者应进行动态评估，连续使用BZDs 超过4 周时需每月定期评估，即使是治疗剂量，服用BZDs 时间超过2 个月，则极有可能引起依赖，超过4 个月则发生戒断反应的概率和强度会明显增加[8]。此次调查发现，我院就诊的失眠症患者使用第二类精神药品的平均时间为（54.43±25.67）个月，4 周以内的占4.38%，对于这部分患者，医生和药师很有必要联合起来对其进行后期用药干预和评估，引导其合理使用第二类精神药品。虽然20 世纪80 年代中期就有多个国家出版、修订、重申关于规范苯二氮䓬类药物应用的指南[9]，但长期使用（即连续使用多周）第二类精神药品中的苯二氮䓬类药物在许多国家仍是一种非常普遍的现象[7]。目前缺乏失眠症患者对第二类精神药品产生依赖危险因素的挖掘研究，所以对患者合理用药干预缺乏针对性、及时性和有效性的问题尤为突出。

精神专科医院有着较大的第二类精神药品处方量，大多数患者是以失眠为主诉来取药，但对门诊该处方的使用情况缺乏及时跟踪和了解[10]。因此，对精神专科医院第二类精神药品使用情况进行调查非常有意义。本调查研究发现，氯硝西泮、阿普唑仑和劳拉西泮处方量排在前三位，这与研究报道一致[8]，奥沙西泮可能由于价格原因使用较少，另外唑吡坦门诊使用率也很低，可能与其容易致睡眠精神行为的不良反应有关。对数据进行分析发现，失眠症患者中女性和中老年群体较多，与既往研究结论一致[11，12，13]，在对依赖因素进行分析时也验证了年龄是相关因素，提示应该对老年患者加以关注，所以临床对于首诊的老年患者开具此类处方要格外谨慎，药师在发药窗口做好用药交代。

3.2 我院门诊失眠症患者药物依赖影响因素分析

本研究结果显示，对药物依赖影响因素中家人关系和睦与未经历重大事件是保护因素，在家庭关系和睦的环境下，患者依从性更高，更容易接受家人的劝说和医生的指导，所以和睦的家庭关系会减少患者对药物的依赖。此外，患者经历过重大事件（如失独、子女婚姻问题、家人生病、工作压力等）时会造成长期借助第二类精神药品入睡，那么相对未经历重大事件的患者而言，他们更容易戒掉依赖的药品。而数据分析显示依从性差、不随诊是危险因素，本次调查发现约50%的患者是家人来代取药，即大多数患者无法做到定期随诊，对于这部分患者医生不能及时准确了解其病情，不能进行药物调整。针对此类患者，在本次调查后，临床药师要主动进行回访，了解患者真实的服药情况，对于有依赖倾向的患者，建议减量或间断服药至停药，并及时到门诊复诊。另外，研究结果显示，80%的患者依从性一般，部分患者存在2～3 种药品联用的情况，第二类精神药品联用的原因是担心药物成瘾，所以取2～3种药物交替使用，当然这也与第二类精神药品易获得有关，也反映出我院对第二类精神药品监管存在一定疏漏，目前正在积极采取管理措施，加以管制第二类精神药品的滥用。

另外，酒精依赖患者较非酒精依赖患者可能会更容易产生药物依赖。酒精依赖患者常常报告失眠、昼夜节律紊乱和异态睡眠[14]。研究显示[15]，酗酒者伴失眠症状的发生率为60%～70%，所以该类患者可能服用苯二氮䓬类药物的风险要高，且酒精与苯二氮䓬类药物属于中枢神经系统抑制剂往往具有共同的药理机制，机体对某种药物产生耐受性，往往对同类药理作用药物的敏感性也会降低，即交叉耐受性现象，所以相比非酒精依赖的患者出现药物耐受的概率要高，那么往往这类患者可能会加大服用剂量或增加服用频次来获得同样的药效。

3.3 创新性与局限性

本研究创新点在于采用横断面研究方法，可以面对面与患者沟通，进行用药指导，对于诊断为药物依赖的患者及时干预，对于找出的危险因素，及时向医生反馈，让医生在以后的诊疗中对可能有潜在危险因素的患者纳入特别回访对象中，并谨慎开具精二处方。局限性在于：不可避免会产生信息偏倚（如：药物依赖患者采取不应答，故意说谎或社会期望应答等）[16]。

3.4 结论

门诊失眠症患者对第二类精神药品需求很大，存在超剂量不规范使用的现象，对药物依赖的患者中，以女性和老年群体为主，因此要加强苯二氮䓬类药品的监管，药师做好药学服务。此外，依从性差、不随诊和酒精依赖是产生药物依赖的危险因素，建议医院医务人员应对存在上述因素的患者引起高度重视，处方给予第二类精神药品时要谨慎，避免产生药物依赖。